HBVcccDNAの核内維持メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 18K08001
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 伊藤 昌彦 浜松医科大学, 医学部, 助教 (50385423)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 潜伏感染 / HBV再活性化 / cccDNA / SET / HBV cccDNA / cccDNA結合タンパク質 / HBV複製 / HBV / 再活性化

研究成果の概要

B型肝炎ウイルスのキャリアは国内に100万人以上と推定され、抗がん剤・免疫抑制剤などをきっかけに再活性化を引き起こすことが大きな問題となっている。本研究により、cccDNA結合分子としてSETを新規に見出し、SETの発現低下がcccDNAやpgRNAの発現レベルの亢進すること、二本鎖DNA切断修復に関わるヒストンH2AXと相互作用することでdslDNAからcccDNAの形成に関与していることが示された。本研究により得られた知見は、SETによるcccDNAの維持制御機構を明らかにするだけでなく、cccDNA形成の阻害、潜伏感染しているcccDNAの排除、再活性化抑制のための薬剤創出の基盤となる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎ウイルスのキャリアは、本邦にはおよそ100～120万人(人口1％)、世界にはおよそ4億人いることが知られている。キャリアにおけるHBV活性化の抑制や無症候性キャリアからの感染拡大の防止は急務となっている。本研究により明らかになったSETによるHBV cccDNA形成・維持・再活性化機構に関する知見は、cccDNAの形成阻害、潜伏感染したcccDNAの排除、再活性化の抑制するための薬剤の開発に繋がり、多くの患者を救うための治療法に発展する。

研究成果

• [雑誌論文] G ATA2 mediates the negative regulation of the prepro-thyrotropin-releasing hormone gene by liganded T3 receptor β2 in the rat hypothalamic paraventricular nucleus (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Go、Sasaki Shigekazu、Matsushita Akio、Ohba Kenji、Sakai Yuki、Shinkai Shinsuke、Nakamura Hiroko Misawa、Yamagishi Satoru、Sato Kohji、Hirahara Naoko、Oki Yutaka、Ito Masahiko、Suzuki Tetsuro、Suda Takafumi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 11 ページ: e0242380-e0242380
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0242380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influenza A virus enhances ciliary activity and mucociliary clearance via TLR3 in airway epithelium. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamiya Y, Fujisawa T, Katsumata M, Yasui H, Suzuki Y, Karayama M, Hozumi H, Furuhashi K, Enomoto N, Nakamura Y, Inui N, Setou M, Ito M, Suzuki T, Ikegami K, Suda T.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 21 号: 1 ページ: 282-282
  • DOI: 10.1186/s12931-020-01555-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevalence and viral loads of polyomaviruses BKPyV, JCPyV, MCPyV, TSPyV and NJPyV and hepatitis viruses HBV, HCV and HEV in HIV-infected patients in China. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhou X, Nakashima K, Ito M, Zhang X, Sakai S, Feng C, Sun H, Chen H, Li T-C, Suzuki T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 17066-17066
  • DOI: 10.1038/s41598-020-74244-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of the self-assembly of New Jersey polyomavirus VP1 into virus-like particles and the virus seroprevalence in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhou X, Bai H, Kataoka M, Ito M, Muramatsu M, Suzuki T, Li TC.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 13085-13085
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49541-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peroxiredoxin 1, a novel HBx-interacting protein, interacts with exsome component 5 and negatively regulates hepatitis B virus (HBV) propagation through degradation of HBV RNA. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lin Deng, Xiang Gan, Masahiko Ito, Ming Chen, Hussein H. Aly, Chieko Matsui, Takayuki Abe, Koichi Watashi,Takaji Wakita, Tetsuro Suzuki, Toru Okamoto, Yoshiharu Matsuura, Masashi Mizokami, Ikuo Shoji, and Hak Hotta.
  • 雑誌名: J. Virol 巻: 93 号: 6
  • DOI: 10.1128/jvi.02203-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell Type Diversity in Hepatitis B Virus RNA Splicing and Its Regulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Noriomi、Nakashima Kenji、Sun Suofeng、Ito Masahiko、Suzuki Tetsuro
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 10 ページ: 1-11
  • DOI: 10.3389/fmicb.2019.00207
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 連続定量測定系を基盤としたウイルス侵入、複製過程の時間的動態解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊藤昌彦, 松田麻未, 鈴木亮介, 鈴木哲朗
  • 学会等名: デザイン生命工学研究会
• [学会発表] Nucleosome assembly proteins SET and SETAP-1 regulate HBV cccDNA formation and pregenomic RNA expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集
• [学会発表] Analysis of HCV RNA Replication in Living Cells by Chronological and Real-time Monitoring System. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Xiaoyu Li, Aoyagi Haruyo, Asako Murayama, Shingo Iwami, Koichi Watashi, Takanobu Kato, Aizaki Hideki, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: HCV2019
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of HBV cccDNA formation and pregenomic RNA expression by SET oncoprotein and its associated protein SETAP-1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of SET nuclear proto-oncogene in HBV pregenomic RNA expression and cccDNA regulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: 7th JAPAN-TAIWAN-KOREA HBV Research Symposium 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Exploration and characterization of host factors associated with reactivation of HBV cccDNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Kenji Nakashima, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: 6th TAIWAN-KOREA-JAPAN HBV Research Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Exploration and characterization of host factors involved in the metabolism and regulation of HBV cccDNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: 2018 International HBV Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of SET nuclear proto-oncogene in the regulation of HBV cccDNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Ito, Tetsuro Suzuki.
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会