慢性肝障害および肝発癌、進展におけるERストレス、PERKの役割

• 研究課題/領域番号: 18K08007
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 日浅 陽一 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (70314961)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: PERK / ERストレス / 肝細胞がん / RMRP / long noncoding RNA / アポトーシス / Bcl-2 / cleaved カスパーゼ3 / Protein kinase R (PKR) / MAPKシグナル / c-Fos / c-Jun / eIF2-alpha / PKR / 肝細胞癌 / MAPK / 慢性肝障害 / 肝癌

研究成果の概要

肝細胞がんの背景にある慢性肝障害において小胞体ストレス(ERストレス)が存在し、ERストレスのkey moleculeとしてPKR like endoplasmic reticulum (PERK)がある。肝がん細胞株においてPERKの発現増加に伴いlong noncoding RNAであるRNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease (RMRP)が抑制されることを同定した。またRMRPノックダウンにより内因性経路を介してアポトーシスを誘導が促進された。RMRPは肝細胞がん増殖制御に関わり新たな治療標的となりうる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小胞体ストレス(ERストレス)は発がんおよびがん進展に関わりうる重要な細胞内ストレスの一つである。これまで、ERストレスにより誘導されるPERKの肝細胞がんにおける役割は不明確であり、本研究ではその役割を明らかにするとともに、PERKと最も関連するlong noncoding RNAであるRMRPを同定した。またRMRPがPERKにより発現が抑制され、内因性経路を介したアポトーシス誘導促進に寄与としていることを解明した。RMRPは、PERK経路をコントロールしてがんの進展を阻害できる可能性があり、新たな治療標的となりうるとともに、肝細胞がん制御の新たなストラテジーにつながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] The long noncoding RNA of RMRP is downregulated by PERK, which induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yukimoto Atsushi、Watanabe Takao、Sunago Kotaro、Nakamura Yoshiko、Tanaka Takaaki、Koizumi Yohei、Yoshida Osamu、Tokumoto Yoshio、Hirooka Masashi、Abe Masanori、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 7926-7926
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86592-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a method for measuring spleen stiffness by transient elastography using a new device and ultrasound-fusion method (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Takaaki、Hirooka Masashi、Koizumi Yohei、Watanabe Takao、Yoshida Osamu、Tokumoto Yoshio、Nakamura Yoshiko、Sunago Koutarou、Yukimoto Atsushi、Abe Masanori、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 2 ページ: e0246315-e0246315
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0246315
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic Effects of the PKR Inhibitor C16 Suppressing Tumor Proliferation and Angiogenesis in Hepatocellular Carcinoma in Vitro and in Vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ninomiya H, Saitou T, Takanezawa S, Yamamoto S, Imai Y, Yoshida O, Kawakami R, Hirooka M, Abe M, Imamura T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 20;10(1) 号: 1 ページ: 5133-5133
  • DOI: 10.1038/s41598-020-61579-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced fibrosis of non-alcoholic steatohepatitis affects the significance of lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Konishi K, Miyake T, Furukawa S, Senba H, Kanzaki S, Nakaguchi H, Yukimoto A, Nakamura Y, Watanabe T, Koizumi Y, Yoshida O, Tokumoto Y, Hirooka M, Kumagi T, Abe M, Matsuura B, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 299 ページ: 32-37
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.02.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment on the spleen prevents the progression of secondary sarcopenia in patients with liver cirrhosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirooka M, Koizumi Y, Tanaka T, Nakamura Y, Sunago K, Yukimoto A, Watanabe T, Yoshida O, Miyake T, Tokumoto Y, Matsuura B, Abe M, Hiasa Y
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 4 号: 12 ページ: 1812-1823
  • DOI: 10.1002/hep4.1604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zinc deficiency as an independent prognostic factor for patients with early hepatocellular carcinoma due to hepatitis virus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka A, Nagamatsu K, Izumoto H, Adachi T, Yoshino T, Tsuruta M, Aibiki T, Okudaira T, Yamago H, Iwasaki R, Suga Y, Mori K, Miyata H, Tsubouchi E, Ninomiya T, Kawasaki H, Hirooka M, Matsuura B, Abe M, Hiasa Y, Michitaka K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 50 号: 1 ページ: 92-100
  • DOI: 10.1111/hepr.13430
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of lenvatinib in elderly patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A multicenter analysis with propensity score matching. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada T, Kumada T, Hiraoka A, Michitaka K, Atsukawa M, Hirooka M, Tsuji K, Ishikawa T, Takaguchi K, Kariyama K, Itobayashi E, Tajiri K, Shimada N, Shibata H, Ochi H, Toyoda H, Nouso K, Tsutsui A, Nagano T, Itokawa N, Hayama K, Imai M, Joko K, Koizumi Y, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 50 号: 1 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1111/hepr.13427
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-Progression Treatment Eligibility of Unresectable Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Lenvatinib. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka A, Kumada T, Fukunishi S, Atsukawa M, Hirooka M, Tsuji K, Ishikawa T, Takaguchi K, Kariyama K, Itobayashi E, Tajiri K, Shimada N, Shibata H, Ochi H, Tada T, Toyoda H, Yokohama K, Nouso K, Tsutsui A, Nagano T, Itokawa N, Hayama K, Arai T, Imai M, Joko K, Koizumi Y, Hiasa Y, Michitaka K, Kudo M.
  • 雑誌名: Liver Cancer 巻: 9 号: 1 ページ: 73-83
  • DOI: 10.1159/000503031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stimulated hepatic stellate cell promotes progression of hepatocellular carcinoma due to protein kinase R activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Yoshida O, Watanabe T, Yukimoto A, Koizumi Y, Ikeda Y, Tokumoto Y, Hirooka M, Abe M, Hiasa Y
  • 雑誌名: PLos One 巻: 14 号: 2 ページ: e0212589-e0212589
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0212589
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of Resection and Ablative Treatment for Hepatocellular Carcinoma: Usefulness of Complementary Radiofrequency Ablation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka A, Hirooka M, Ochi H, Koizumi Y, Izumoto H, Ueki H, Tsuruta M, Ono A, Yoshino T, Aibiki T, Okudaira T, Yamago H, Suga Y, Iwasaki R, Mori K, Miyata H, Kishida M, Tsubouchi E, Abe M, Matsuura B, Ninomiya T, Joko K, Kawasaki H, Hiasa Y, Michitaka K.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 96 号: 5 ページ: 242-251
  • DOI: 10.1159/000496225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factor of lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma in real‐world conditions?Multicenter analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ｈｉｒａｏｋａ Ａｔｓｕｓｈｉ、Ｈｉｒｏｏｋａ Ｍａｓａｓｈｉ、ｅｔ ａｌ．
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 8 号: 8 ページ: 3719-3728
  • DOI: 10.1002/cam4.2241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features of lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma in real-world conditions: Multicenter analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka A, Kumada T, Kariyama K, Takaguchi K, Atsukawa M, Itobayashi E, Tsuji K, Tajiri K, Hirooka M, Shimada N, Shibata H, Ishikawa T, Ochi H, Tada T, Toyoda H, Nouso K, Tsutsui A, Itokawa N, Imai M, Joko K, Hiasa Y, Michitaka K.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 8 号: 1 ページ: 137-146
  • DOI: 10.1002/cam4.1909
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lenvatinib-induced thyroid abnormalities in unresectable hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Koizumi Yohei、Hirooka Masashi、Hiraoka Atsushi、Ochi Hironori、Tanaka Takaaki、Yukimoto Atsushi、Imai Yuusuke、Watanabe Takao、Yoshida Osamu、Miyake Teruki、Matsuura Bunzo、Michitaka Kojiro、Joko Kouji、Abe Masanori、Hiasa Yoichi
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 9 ページ: 787-792
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ19-0140
  • NAID: 130007719421
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early Relative Change in Hepatic Function with Lenvatinib for Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ｈｉｒａｏｋａ Ａｔｓｕｓｈｉ、Ｈｉｒｏｏｋａ Ｍａｓａｓｈｉ、ｅｔ ａｌ．
  • 雑誌名: Oncology 巻: 97 号: 6 ページ: 334-340
  • DOI: 10.1159/000502095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Important Clinical Factors in Sequential Therapy Including Lenvatinib against Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ｈｉｒａｏｋａ Ａｔｓｕｓｈｉ、Ｈｉｒｏｏｋａ Ｍａｓａｓｈｉ、ｅｔ ａｌ．
  • 雑誌名: Oncology 巻: 97 号: 5 ページ: 277-285
  • DOI: 10.1159/000501281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of ALBI grade on survival in patients with HCC who received sorafenib: an analysis using time‐dependent ROC (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada Toshifumi、Kumada Takashi、Toyoda Hidenori、Tsuji Kunihiko、Hiraoka Atsushi、Michitaka Kojiro、Deguchi Akihiro、Ishikawa Toru、Imai Michitaka、Ochi Hironori、Joko Koji、Shimada Noritomo、Tajiri Kazuto、Hirooka Masashi、Koizumi Yohei、Hiasa Yoichi、Tanaka Junko
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 6 ページ: 1066-1073
  • DOI: 10.1111/jgh.14564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of protein kinase R in cancer: Potential as a therapeutic target. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Imamura T, Hiasa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 4 ページ: 919-925
  • DOI: 10.1111/cas.13551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The long noncoding RNA of RMRP induces apoptosis via PERK by ER stress in hepatocellular carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukimoto Atsushi, Watanabe Takao, Sunago Kotaro, Tanaka Takaaki, Nakamura Yoshiko, Koizumi Yohei, Yoshida Osamu, Tokumoto Yoshio, Hirooka Masashi, Abe Masanori, Hiasa Yoichi.
  • 学会等名: The Liver Meeting of American Association for the Study of Liver disease
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌進展における小胞体ストレス関連遺伝子PERKの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 行本敦、渡辺崇夫、日浅陽一
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるProtein kinase R (PKR)の組織バイオマーカーとしての役割と標的治療の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、徳本良雄、日浅陽一
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝細胞癌におけるprotein kinase R (PKR)の治療標的としての可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、二宮寛子、日浅陽一
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 肝細胞癌における Protein kinase R (PKR)の役割と、治療標的としての可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 渡辺崇夫、今村健志、日浅陽一
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会