C型肝炎治癒後の発癌ハイリスク群囲い込みを可能にする腸内細菌叢モデルの実用化

• 研究課題/領域番号: 18K08012
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 井上 貴子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (00431700)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 腸内フローラ / C型慢性肝炎 / 胆汁酸 / C型肝炎 / C型肝炎ウイルス / SVR後発癌 / 腸内細菌叢 / 発癌

研究成果の概要

病期の異なるC型慢性肝炎（CHC）と健常人の血清胆汁酸組成、腸内フローラおよび肝組織RNAシーケンシング（RNA-Seq）データを用いてCHCと非CHCの肝内胆汁酸代謝酵素発現量を比較した。
便中・血清胆汁酸組成は病初期から変化した。CHCでは便中デオキシコール酸（DCA）量が健常人と比較して有意に減少した。CHCでは病初期から胆汁酸代謝古典的経路の主要酵素cytochrome P450 8B1(CYP8B1)の発現量が有意に低下していた。さらに便中DCA量は腸内フローラでのレンサ球菌属の相対量と逆相関し、CHCで見られるdysbiosisの特徴は便中DCA減少と関連していることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はC型慢性肝炎患者（CHC）の腸内フローラが病初期から変化し、病期進行につれて腸内フローラの破綻（dysbiosis）が顕著になることを報告した（Clin Infect Dis. 2018）。　本研究ではC型肝炎治癒後の発癌ハイリスク群囲い込みを可能にする腸内フローラモデルの実用化を目的とした。研究結果からHCV感染では肝内での胆汁酸代謝酵素の発現異常とdysbiosisが胆汁酸代謝異常を引き起こし、gut-liver axisを変化させることが分かった。またCHCと他の肝疾患ではその結果が異なることも証明することができた。

研究成果

• [雑誌論文] C型肝炎ウイルス感染によるDysbiosis（腸内フローラ異常）と病態進展へのインパクト (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上 貴子、中山 二郎、田中 靖人
  • 雑誌名: Nagoya Medical Journal 巻: 56 ページ: 273-278
• [雑誌論文] Gut dysbiosis associated with hepatitis C virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Takako Inoue, Jiro Nakayama, Kei Moriya, Hideto Kawaratani, Rie Momoda, Kiyoaki Ito, Etsuko Iio, Shunsuke Nojiri, Kei Fujiwara, Masashi Yoneda, Hitoshi Yoshiji, Yasuhito Tanaka
  • 雑誌名: Clinical Infectious Diseases 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 869-877
  • DOI: 10.1093/cid/ciy205
  • 査読あり
• [学会発表] C型慢性肝炎患者にみられる腸内フローラ異常（dysbiosis）の増悪因子と腸内代謝物との関連 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上貴子, 瓦谷英人, 守屋圭, 飯尾悦子, 伊藤清顕, 松浦健太郎, 藤原圭, 米田政志, 吉治仁志, 田中靖人
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染による腸肝軸（gut-liver axis）の変化～胆汁酸代謝酵素の発現異常とdysbiosisが胆汁酸代謝に及ぼす影響～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上貴子, 大西雅也, 田中靖人
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] HCV感染でみられる胆汁酸代謝異常と腸内フローラの破綻～NASH/NAFLDとの比較～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上貴子, 大西雅也, 田中靖人
  • 学会等名: 第24回日本肝臓学会大会
• [学会発表] HCV排除による腸内フローラ異常の改善と便中アンモニア量の変化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上貴子, 飯尾悦子, 田中靖人
  • 学会等名: 第43回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] The bile acid dysmetabolism in gut-microbiota-liver axis in hepatitis C virus infection, which differs from that in non-alcoholic fatty liver disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Ohnishi M, Nakayama J, Isogawa M, Kawashima K, Funatsu Y, Tanaka M, Momoda R, Moriya K, Kawaratani H, Iio E, Nakagawa H, Suzuki Y, Matsuura K, Fujiwara K, Nakajima A, Yoshiji H, Tanaka Y
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting Digital Experience
  • 国際学会
• [学会発表] 直接作用型抗ウイルス薬治療でウイルス学的著効を達成したC型慢性肝疾患症例の長期的な代謝変化と腸内環境の評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 貴子、松浦 健太郎、飯尾 悦子、松波 加代子、藤原 圭、野尻 俊輔、田中 靖人
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染によるDysbiosis(腸内フローラ異常)と病態進展へのインパクト (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 貴子、中山 二郎、守屋 圭、瓦谷 英人、伊藤 清顕、松波 加代子、飯尾 悦子、松浦 健太郎、藤原 圭、野尻 俊輔、米田 政志、吉治 仁志、田中 靖人
  • 学会等名: 第163回名古屋市立大学医学会例会
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染と腸内フローラ異常 ～Dysbiosis改善による病態進展制御の可能性～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 貴子、田中 靖人
  • 学会等名: 第26回日本門脈圧亢進症学会
  • 招待講演
• [学会発表] C型肝炎患者の便中胆汁酸組成比の特徴と腸内フローラとの関係 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 貴子、吉治 仁志、田中 靖人
  • 学会等名: 第23回日本肝臓学会大会
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染によるDysbiosis（腸内フローラ異常）と病態進展へのインパクト (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 貴子
  • 学会等名: 第70回名古屋市立大学医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Gut microbiota dysbiosis in patients with chronic hepatitis C. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nakayama J, Moriya K, Kawaratani H, Momoda R, Ito K, Iio E, Nojiri S, Fujiwara K, Yoneda M, Yoshiji H and Tanaka Y.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] C型肝炎ウイルス感染による腸内細菌叢異常（Dysbiosis）とC型肝炎病態進展へのインパクト (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上 貴子、吉治 仁志、田中 靖人
  • 学会等名: 第22回肝臓学会大会