非アルコール性脂肪肝炎発症・進展機序における迷走神経肝臓枝の役割についての検討

• 研究課題/領域番号: 18K08014
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 寺谷 俊昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (40624408)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 非アルコール性脂肪肝炎 / 脳肝相関 / 肝星細胞 / 肝臓病 / 臓器相関 / 迷走神経 / 肝臓星細胞 / 肝臓線維化 / 副交感神経 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 神経細胞 / 迷走神経肝臓枝

研究成果の概要

非アルコール性脂肪肝炎(NASH)は、肝硬変、肝細胞癌に進行する疾患である。NASH患者が急増する本邦において、NASH病態発症・進展機序の解明しなければならない。そこで、本研究では、NASH病態における迷走神経肝臓枝を役割解明を目的とした。
迷走神経肝臓枝を切除するとNASHの肝臓線維化病態を増悪させた。肝星細胞にはムスカリン型アセチルコリン受容体サブタイプ2(mAchR2)が高発現していた。mAchR2欠損マウスでは、野生型マウスと比べて、CCl4およびMCDによる肝臓線維化を増悪さえた。肝星細胞のムスカリンシグナルは肝臓線維化に対して抑制的に作用することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、近年注目される脳肝相関に着目した。肝臓内の神経線維維持において、肝星細胞が分泌されるグリア細胞株由来神経栄養因子が重要な役割を果たすことが本研究により明らかとされた。さらに、肝星細胞内のムスカリンシグナルが活性化および細胞増殖を抑制していることが明らかとなった。これまで、脳からの指令は、肝細胞や免疫細胞に作用することが示されてきたが、本研究により脳から伝播されるシグナルは肝星細胞のような線維芽細胞にも作用することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Redox-dependent PPARγ/Tnpo1 complex formation enhances PPARγ nuclear localization and signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Teratani Toshiaki、Tomita Kengo、Toma-Fukai Sachiko、Nakamura Yutaro、Itoh Toshimasa、Shimizu Hikaru、Shiraishi Yasunaga、Sugihara Nao、Higashiyama Masaaki、Shimizu Takahiko、Inoue Ikuo、Takenaka Yasuhiro、Hokari Ryota、Adachi Takeshi、Shimizu Toshiyuki、Miura Soichiro、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 156 ページ: 45-56
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indigo naturalis is effective even in treatment-refractory patients with ulcerative colitis: a post hoc analysis from the INDIGO study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Naganuma M, Sugimoto S, Fukuda T, Mitsuyama K, Kobayashi T, Yoshimura N, Ohi H, Tanaka S, Andoh A, Ohmiya N, Saigusa K, Yamamoto T, Morohoshi Y, Ichikawa H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe K, Mizuno S, Abe T, Suzuki Y, Kanai T; INDIGO Study Group.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 55 号: 2 ページ: 169-180
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01625-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipoprotein Lipase Up-regulation in Hepatic Stellate Cells Exacerbates Liver Fibrosis in Nonalcoholic Steatohepatitis in Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Tomita K, Furuhashi H, Sugihara N, Higashiyama M, Nishikawa M, Irie R, Takajo T, Wada A, Horiuchi K, Inaba K, Hanawa Y, Shibuya N, Okada Y, Kurihara C, Nishii S, Mizoguchi A, Hozumi H, Watanabe C, Komoto S, Nagao S, Yamamoto J, Miura S, Hokari R, Kanai T.
  • 雑誌名: Hepatol Commun. 巻: 6 号: 8 ページ: 1098-1112
  • DOI: 10.1002/hep4.1383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmacytoid dendritic cells protect against immune-mediated acute liver injury via IL-35. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koda Y, Nakamoto N, Chu P, Ugamura A, Teratani T, Shiba S, Taniki N, Sujino T, Miyamoto K, Mikami Y, Suzuki T, Yamaguchi A, Morikawa R, Sato K, Yoshimoto T, Kanai K.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 129(8) 号: 8 ページ: 3201-3213
  • DOI: 10.1172/jci125863
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver T helper 17 cell immune response in primary sclerosing cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T, Suzuki T, Koda Y, Chu PS, Taniki N, Yamaguchi A, Kanamori M, Kamada N, Hattori M, Ashida H, Sakamoto M, Atarashi K, Narushima S, Yoshimura A, Honda K, Sato T, Kanai T.
  • 雑誌名: Nat Microbiol. 巻: 4 号: 3 ページ: 492-503
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0333-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toll-Like Receptor 7 Agonist-Induced Dermatitis Causes Severe Dextran Sulfate Sodium Colitis by Altering the Gut Microbiome and Immune Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara H, Sujino T, Teratani T, Miyamoto K, Arai MM, Nomura E, Harada Y, Aoki R, Koda Y, Mikami Y, Mizuno S, Naganuma M, Hisamatsu T, Kanai T.
  • 雑誌名: Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 巻: 7 号: 1 ページ: 135-156
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2018.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual effects of the Nrf2 inhibitor for inhibition of hepatitis C virus and hepatic cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Sugiyama K, Ebinuma H, Nakamoto N, Ojiro K, Chu PS, Taniki N, Saito Y, Teratani T, Koda Y, Suzuki T, Saito K, Fukasawa M, Ikeda M, Kato N, Kanai T, Saito H.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 3 号: 1 ページ: 680-680
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4588-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal barrier regulates immune responses in the liver via IL-10-producing macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taniki N, Nakamoto N, Chu PS, Mikami Y, Amiya T, Teratani T, Suzuki T, Tsukimi T, Fukuda S, Yamaguchi A, Shiba S, Miyake R, Katayama T, Ebinuma H, Kanai T.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 3 号: 12
  • DOI: 10.1172/jci.insight.91980
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aortic carboxypeptidase-like protein, a WNT ligand, exacerbates nonalcoholic steatohepatitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teratani T, Tomita K, Suzuki T, Furuhashi H, Irie R, Nishikawa M, Yamamoto J, Hibi T, Miura S, Minamino T, Oike Y, Hokari R, and Kanai T.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 4 ページ: 1581-1596
  • DOI: 10.1172/jci92863
  • 査読あり / オープンアクセス