心筋傷害と心筋保護に与えるミッドカインの作用機構の解明と新規心不全治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08025
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 宍戸 哲郎 山形大学, 医学部, 非常勤講師 (60400545)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: midkine / nucleolin / 心不全 / 心腎連関 / 低酸素 / 腎臓病 / 心肥大

研究成果の概要

臓器低灌流状態や低酸素状態により肺と腎臓でMidkine (MK)が産生され、循環したMKが心不全増悪を関与する。他方でMKが心筋保護的に作用する二面性を持つ。本研究ではMKと結合する核タンパク質Nucleolinに着目し、①MKが作用する細胞膜Nucleolinを介したEGFR活性の上昇や心肥大活性化機序 ②MKと結合し核内へ移行するNucleolinによる抗アポトーシス効果の二つを明らかにする。心臓特異的MK過剰発現マウス、GAR domain欠損Nucleolin心臓特異的過剰発現マウスを用いて横行大動脈縮窄術後の心臓を解析して、心機能に対するMKの役割を明らかにする。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は、Midkine (MK)がEGFRを活性化し左室リモデリングの進展を促すことを報告したが、詳細な機序は不明であった。加えて、MKとNucleolinとの結合によって、EGFR活性が亢進することや左室リモデリングが進展することを明らかにした報告は皆無である。また、NucleolinがMKと結合後に核内に移行するが、核内Nucleolinによる抗アポトーシス効果やMKとの関連性に関しては、報告がない。本研究ではMKとNucleolin複合体が心筋細胞障害、心筋細胞保護のdual effectを発揮する機序に関して理解が深まるため、心不全の新規の治療法の開発につながる重要な基盤研究となる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Texas/MD Anderson Cancer Center(米国)
• [国際共同研究] Yeungnam University/Department of Pharmacology,/College of Medicine(韓国)
• [雑誌論文] The association between microRNA-21 and hypertension-induced cardiac remodeling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Watanabe T, Otaki Y, Shishido T, Kato S, Tamura H, S. Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Watanabe M
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 15 号: 2 ページ: e0226053-e0226053
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0226053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Impaired Pancreatic β-Cell Function on Cardiovascular Prognosis in Heart Failure Patients Without Diabetes Mellitus (2019)
  • 著者名/発表者名: Narumi T, Watanabe T, Kato S, Tamura H, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Shishido T, Watanabe M
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 1 号: 6 ページ: 255-260
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-19-0033
  • NAID: 130007662190
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2019-06-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac Nuclear High-Mobility Group Box 1 Ameliorates Pathological Cardiac Hypertrophy by Inhibiting DNA Damage Response (2019)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Takahashi, Tetsuro Shishido, Daisuke Kinoshita, Ken Watanabe, Taku Toshima, Takayuki Sugai, Taro Narumi, Yoichiro Otaki, Harutoshi Tamura, Satoshi Nishiyama, Takanori Arimoto, Hiroki Takahashi, Takuya Miyamoto, Tetsu Watanabe, Chang-Hoon Woo, Jun-ichi Abe, Yasuchika Takeishi, Isao Kubota and Masafumi Watanabe
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 4 号: 2 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2018.11.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ventricular wall stress and silent myocardial damage are associated with pulse pressure in the general population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Shishido T, Watanabe K, Sugai T, Toshima T, Kinoshita D, Yokoyama M, Tamura H, Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Miyamoto T, Watanabe T, Shibata Y, Konta T, Ueno Y, Kato T, Kayama T, Kubota I, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Clin Hypertens (Greenwich). 巻: 33 号: 9 ページ: 1319-1326
  • DOI: 10.1111/jch.13349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] levated plasma xanthine oxidoreductase activity predicts cardiovascular events in patients with heart failure with preserved ejection fraction (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Watanabe T, Otaki Y, Shishido T, Kato S, Tamura H, S. Nishiyama S, Takahashi H, Arimoto T, Watanabe M
  • 学会等名: ESC
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac nuclear higt-mobility grop box 1 attenuates angiotesin Ⅱinduced pathological cardiac hypertrophy by inhibitting DAN damage response pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: T.Takahashi
  • 学会等名: ESC, Munich；2018.8
  • 国際学会