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加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明と新規治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 18K08028
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

河原崎 和歌子  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特任准教授 (50424594)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
キーワード加齢 / 食塩感受性 / 高血圧 / Wnt / Rho / Klotho / 食塩感受性高血圧
研究成果の概要

加齢に伴い高血圧の罹患率が増加し、食塩感受性も亢進することが疫学研究で知られていたが、その機序は不明であった。私達は高齢マウスを用いて、加齢に伴い血中の抗加齢因子Klothoが減少した状況下で食塩を過剰に摂取すると、血管収縮経路のWnt5a-RhoA系が活性化して血管収縮反応が亢進し高血圧を発症する機序を明らかにした。また、加齢性高血圧はKlothoの補充やWnt阻害薬、Rhoキナーゼ阻害薬により有意に抑制されることを示した。本研究により高齢者高血圧の新規治療法を提示するとともに、減塩の重要性を発信した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的意義としては、Wnt non-canonical経路が加齢現象や高血圧発症に関わる事、重要な血管収縮物質であるアンジオテンシンⅡ(AngⅡ)による血管収縮にはWnt5aが必要でありWnt5a-RhoA経路の活性化を介して生じ、Klothoにより抑制されることを初めて明らかにした。また、高齢マウスの腎動脈ではAngⅡへの感受性が増大しており、食塩摂取時にWnt-RhoA経路活性化による血管収縮性の増強が腎動脈で生じ、腎血流が低下して高血圧を発症する機序を証明し、Klotho補充にて正常化することを示した。また社会に高齢者高血圧の新規治療法を提示するとともに、減塩の重要性を発信した。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (15件)

すべて 2021 2020 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 3件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Kidney and epigenetic mechanisms of salt-sensitive hypertension.2021

    • 著者名/発表者名
      Kawarazaki W, Fujita T.
    • 雑誌名

      Nat Rev Nephrol.

      巻: 17 号: 5 ページ: 350-363

    • DOI

      10.1038/s41581-021-00399-2

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Role of Rho in Salt-Sensitive Hypertension2021

    • 著者名/発表者名
      Kawarazaki Wakako、Fujita Toshiro
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 6 ページ: 2958-2958

    • DOI

      10.3390/ijms22062958

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Salt causes aging-associated hypertension via vascular Wnt5a under Klotho deficiency2020

    • 著者名/発表者名
      Kawarazaki Wakako、Mizuno Risuke、Nishimoto Mitsuhiro、Ayuzawa Nobuhiro、Hirohama Daigoro、Ueda Kohei、Kawakami-Mori Fumiko、Oba Shigeyoshi、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation

      巻: 130 ページ: 4152-4166

    • DOI

      10.1172/jci134431

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Salt causes aging-associated hypertension via vascular Wnt5a under Klotho deficiency2020

    • 著者名/発表者名
      Kawarazaki W, Mizuno R, Nishimoto M, Ayuzawa N, Hirohama D, Ueda K, Kawakami-Mori F, Oba S, Marumo T and Fujita.
    • 雑誌名

      J Clin invest

      巻: -

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 加齢に伴う高血圧発症機序の解明~食塩の関与~2020

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子
    • 学会等名
      Vascular Biology Innovationに関する研究助成第15回研究発表会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 加齢に伴う高血圧発症機序の解明~食塩の関与~2020

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子
    • 学会等名
      第15回JJK 腎と高血圧フォーラム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 加齢に伴う高血圧発症機序の解明~食塩の関与~2020

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子
    • 学会等名
      CVMW2020血管生物シンポジウム
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症における腎血管性機序の検討2020

    • 著者名/発表者名
      河原崎 和歌子, 水野 理介, 西本 光宏, 鮎澤 信宏, 広浜 大五郎, 大庭 成嘉, 丸茂 丈史, 藤田 敏郎.
    • 学会等名
      第63回日本腎臓学会総会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 「老化に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明」2019

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子, 水野理介, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 森典子, 大庭成喜, 丸茂丈史, 藤田敏郎.
    • 学会等名
      第62回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 「加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明」2019

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子, 水野理介, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 大庭成喜, 丸茂丈史, 藤田敏郎.
    • 学会等名
      第42回日本高血圧学会総会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 「加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明」2019

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子, 水野理介, 西本光宏, 鮎澤信宏, 広浜大五郎, 大庭成喜, 丸茂丈史, 藤田敏郎
    • 学会等名
      第29回日本循環薬理学会・第55回高血圧関連疾患モデル学会合同学会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の検討2018

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症におけるKlotho-Wnt-Rho pathwayの関与2018

    • 著者名/発表者名
      河原崎和歌子
    • 学会等名
      第41回日本高血圧学会総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [備考] 高齢者高血圧の発症機序を解明 ~食塩の関与~

    • URL

      https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/release/20200630.html

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [備考] 『Splendid basic Hypertension Research Award』を受賞

    • URL

      https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/report/191101.html

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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