日本人におけるスタチン不耐のメカニズム解明と個別化動脈硬化治療の探索

• 研究課題/領域番号: 18K08051
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 梶波 康二 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40262563)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: スタチン / 動脈硬化性心血管疾患 / 薬剤不耐 / 個別化医療 / 筋障害 / 遺伝子多型 / 副作用報告 / レセプトデータ / 薬物不耐

研究成果の概要

日本におけるスタチン不耐の原因を明らかにし効果的な対策を立案するため、不耐の主因である筋障害発症メカニズムを探索した。スタチン服用に伴う筋障害発症91例、2年以上服薬するも筋障害を発症しない対照例150例を集積した。このうち同一プラットフォームで全ゲノムワイド連鎖解析を行った発症例91例と対照例48例を比較した。その結果第6染色体に弱い連鎖シグナルを見出したが、筋障害との関係想定には至らなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

スタチンによるコレステロール低下療法は動脈硬化性心血管疾患予防に不可欠であるが、そのアドヒアランス低下（不耐）は疾患予防を妨げる。そこでスタチン不耐の原因解明と対策確立を目的に、不耐の中心理由である筋障害に関与する遺伝素因について、2年以上の長期服用により忍容性が確認された「真の対照例」を設定し、全ゲノムワイド連鎖解析により探索した。その結果第6染色体に弱いシグナルが同定された。また筋障害重症度と連鎖の強さに関連は認めなかった。今後の症例集積によって詳細な解析が可能になることから、日本人に特徴的な治療方針策定につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombotic Risk Stratification and Intensive Statin Therapy for Secondary Prevention of Coronary Artery Disease ― Insights From the REAL-CAD Study ― (2022)
  • 著者名/発表者名: Natsuaki M, Morimoto T, Iimuro S, Nagai R, Kimura T, the REAL-CAD Investigators (Kajinami K, et al), et al..
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 9 ページ: 1416-1427
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0315
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-08-25
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease (2022)
  • 著者名/発表者名: O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, Lopez JAG, Lepor NE, Baum SJ, Stout E, Gaudet D, Knusel B, Kuder JF, Ran X, Murphy SA, Wang H, Wu Y, Kassahun H, Sabatine MS, the OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators (Kajinami K, et al.).
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 387 号: 20 ページ: 1855-1864
  • DOI: 10.1056/nejmoa2211023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A case of myopericarditis after the second dose of mRNA COVID-19 vaccine in a patient with a history of myopericarditis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujibayashi K, Kajinami K
  • 雑誌名: Clin Med Insights Case Rep 巻: 15 ページ: 95476221138648-95476221138648
  • DOI: 10.1177/11795476221138648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The circulating furin-cleaved/mature PCSK9 ratio has a potential prognostic significance in statin-naive patients with acute ST elevation myocardial infarction (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi J, Saeki Y, Oda M, Takamura TA, Fujibayashi K, Wakasa M, Akao H, Kitayama M, Kawai Y, Kajinami K.
  • 雑誌名: Atherosclerosis Plus 巻: 50 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.athplu.2022.09.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Increased plasma glutamate in non-smokers with vasospastic angina pectoris is associated with plasma cystine and antioxidant capacity (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Fujibayashi K, Wakasa M, Takano S, Fujita W, Kitayama M, Nakanishi H, Saito K, Kawai Y, Kajinami K
  • 雑誌名: Scand Cardiovasc J 巻: 56 号: 1 ページ: 180-186
  • DOI: 10.1080/14017431.2022.2085884
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-derived advanced glycation end-products are associated with the severity of cardiac function and heart failure in patients with diabetic cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Aoki H, Wakasa M, Fujita W, Kawai Y, Kajinami K
  • 雑誌名: Scand Cardiovasc J 巻: 56 号: 1 ページ: 208-216
  • DOI: 10.1080/14017431.2022.2095013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Response to pre-dilatation with plain old balloons can predict target lesion revascularization after drug coated balloon angioplasty for de novo small coronary artery lesions. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Kawai Y, Akita S, Oda M, Akao H, Nakagawa T, Takama S, Tsuchiya T, Kitayama M, Kajinami K.
  • 雑誌名: J Int Med Res 巻: 50 号: 8 ページ: 0605221113779-0605221113779
  • DOI: 10.1177/03000605221113779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Teerlink JR, Diaz R, Felker GM, McMurray JJV, GALACTIC-HF Investigators (Kajinami K, et al), et al.
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 384 号: 2 ページ: 105-116
  • DOI: 10.1056/nejmoa2025797
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] スタチン不耐の疫学と対策 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梶波康二
  • 雑誌名: Current Therapy 巻: 39 ページ: 837-843
• [雑誌論文] Guidelines on the Clinical Evaluation of Medicinal Products for Treatment of Dyslipidemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Shizuya、Kouji Kajinami, et al.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 27 号: 11 ページ: 1246-1254
  • DOI: 10.5551/jat.CR004
  • NAID: 130007933950
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2020-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evolocumab vs. Ezetimibe in Statin-Intolerant Hyperlipidemic Japanese Patients: Phase 3 GAUSS-4 Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Koba S, Inoue I, Cyrille M, Lu C, Inomata H, Shimauchi J, Kajinami K.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 27 号: 5 ページ: 471-484
  • DOI: 10.5551/jat.50963
  • NAID: 130007839059
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2020-05-01
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Statin Intolerance Clinical Guide 2018 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kajinami K, Tsukamoto K, Koba S, Inoue I, Yamakawa M, Suzuki S, Hamano T, Saito H, Saito Y, Masuda S, Nakayama T, Okamura T, Yamashita S, Kagawa T, Kaneyama J, Kuriyama A, Tanaka R, Hirata A: Statin Intolerance Clinical Guide Working Group
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 27 号: 4 ページ: 375-396
  • DOI: 10.5551/jat.50948
  • NAID: 130007824993
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2020-04-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Monitoring the roles of prothrombin activation fragment 1 and 2 (F1?+?2) in patients with atrial fibrillation receiving rivaroxaban and apixaban (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno Ei-ichi、Fujibayashi Kosuke、Sawaguchi Jun、Yasuda Yushi、Takano Shintaro、Fujioka Nakaba、Kawai Yasuyuki、Fujita Harumi、Tanaka Yoshi、Kajinami Kouji
  • 雑誌名: Journal of Thrombosis and Thrombolysis 巻: 50 号: 2 ページ: 371-379
  • DOI: 10.1007/s11239-020-02079-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of cardiac resynchronization therapy in a patient with coronary sinus ostial atresia and persistent left superior vena cava (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujibayashi Kosuke、Saeki Yasuhiko、Sawaguchi Jun、Yasuda Yuushi、Ueno Eiichi、Takano Shintaro、Fujioka Nakaba、Kawai Yasuyuki、Kajinami Kouji
  • 雑誌名: Journal of Cardiology Cases 巻: 21 号: 3 ページ: 101-103
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2019.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hokuriku-plus familial hypercholesterolaemia registry study: rationale and study design (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada Hayato、Kajinami Kouji、et al.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 10 号: 9 ページ: e038623-e038623
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2020-038623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-World Data to Identify Hypercholesterolemia Patients on Suboptimal Statin Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kajinami K, Ozaki A, Tajima Y, Yamashita S, Arai H, Teramoto T.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 26 号: 5 ページ: 408-431
  • DOI: 10.5551/jat.46201
  • NAID: 130007641196
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2019-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microdosing clinical study to clarify pharmacokinetic and pharmacogenetic characteristics of atorvastatin in Japanese hypercholesterolemic patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee N, Maeda K, Fukizawa S, Ieiri I, Tomaru A, Akao H, Takeda K, Iwadare M, Niwa O, Masauji T, Yamane N, Kajinami K, Kusuhara H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 34 号: 6 ページ: 387-396
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2019.08.004
  • NAID: 50014558529
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment Patterns, Statin Intolerance, and Subsequent Cardiovascular Events Among Japanese Patients With High Cardiovascular Risk Initiating Statin Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagar S, Rane P, Fox K, Meyers J, Davis K, Beaubrun A, Inomata H, Qian Y, Kajinami K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 4 ページ: 1008-1016
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0811
  • NAID: 130006528547
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Towards Effective Cost-Effectiveness Analysis in Atherosclerotic Cardiovascular Disease Prevention (2018)
  • 著者名/発表者名: Kajinami K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 82 号: 4 ページ: 954-955
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0193
  • NAID: 130006528556
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [学会発表] The circulating furin-cleaved/mature PCSK9 ratio as a novel prognostic marker in statin-naive patients with acute ST elevation myocardial infarction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawaguchi J, Saeki Y, Oda M, Takamura TA, Fujibayashi K, Wakasa M, Akao H, Kitayama M, Kawai Y, Kajinami K.
  • 学会等名: The 86th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] 新たな残余リスクとしてのスタチン不耐． (2022)
  • 著者名/発表者名: 梶波康二
  • 学会等名: the 54th Annual Scientific Meeting of the Japan Atherosclerosis Society
  • 招待講演
• [学会発表] ABCC6遺伝子に片親性イドダイソミーによるナンセンス変異ホモ接合を認めた弾性線維性仮性黄色腫症の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋田恵理、小田美奈子、高村敬明、若狭 稔、赤尾浩慶、河合康幸、梶波康二
  • 学会等名: 第53回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Patient-centered, a multidisciplinary team-based approach in ASCVD prevention: new direction (2021)
  • 著者名/発表者名: Kouji Kajinami
  • 学会等名: The 18th International Symposium on Atherosclerosis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] スタチン不耐に関する診療指針：その理念と今後 (2020)
  • 著者名/発表者名: 梶波康二
  • 学会等名: 日本薬剤師会 令和元年度薬事情報センター実務担当者等研修会
  • 招待講演
• [学会発表] スタチン不耐への対応：指針2018の理念と課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梶波康二
  • 学会等名: 第19回動脈硬化教育フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] スタチン不耐：指針2018と今後 (2019)
  • 著者名/発表者名: 梶波康二
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会 学会企画３
  • 招待講演
• [学会発表] スタチン不耐：新たな残余リスクとしての意義と対応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶波康二
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] スタチン不耐症例への対応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 梶波康二
  • 学会等名: 第66回日本心臓病学会学術集会 シンポジウム10
  • 招待講演
• [図書] 循環器疾患最新の治療2022-2023（伊藤 浩、山下武志編） 脂質異常症（高脂血症） (2022)
  • 著者名/発表者名: 澤口 潤、梶波康二
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524229956