肥大型心筋症におけるリアノジン受容体安定化による新しい分子標的療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08076
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 奥田 真一 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90530212)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肥大型心筋症 / リアノジン受容体 / カルシウム依存性カルモジュリンキナーゼ / カルモジュリン / カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII

研究成果の概要

肥大型心筋症(HCM)では、著明な心肥大と致死性不整脈による突然死を来すハイリスク群が存在するが、現時点で疾患特異的な薬物療法は存在しない。本研究では致死性不整脈に深く関わる拡張期の心筋細胞内Ca2+濃度上昇に着目した。その結果、リアノジン受容体(RyR2)のCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIリン酸化とそれに伴うカルモジュリンのRyR2からの解離を介した異常なCa2+漏出による拡張期のCa2+濃度上昇がみられること、RyR2安定化によるCa2+漏出の抑制を介した心筋筋小胞体機能の改善により拡張期のCa2+濃度上昇を防ぐことで、致死性不整脈誘発を抑制し得る可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肥大型心筋症(HCM)では著明な心肥大とともに致死性不整脈による突然死を来すハイリスク群が存在する。現在、不整脈発生時には植え込み型除細動器による電気的除細動や一般的な心室性不整脈に対する薬物療法が行われるが、疾患特異的な薬物療法は存在しない。本研究では、HCMでの致死性不整脈に深く関わる心筋細胞内カルシウム動態異常に着目した。その結果、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII活性化を介したリアノジン受容体(RyR2)からの異常なカルシウム放出が病態の一因で、RyR2安定化により病態を改善し得る可能性がある事が判明した。この知見は、将来の治療法につながりうる重要な成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Images in Vascular Medicine: Usefulness of carotid ultrasonography for diagnosis and management of polymyalgia rheumatica-associated large-vessel vasculitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nawata Takashi、Ariyoshi Toru、Okuda Shinichi、Wada Yasuaki、Kubo Makoto、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Vascular Medicine 巻: - 号: 4 ページ: 459-461
  • DOI: 10.1177/1358863x21995582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancing calmodulin binding to cardiac ryanodine receptor completely inhibits pressure-overload induced hypertrophic signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohno Michiaki、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yoshitomi Ryosuke、Kajii Toshiro、Fujii Shohei、Nakamura Yoshihide、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Watanabe Kenji、Mizukami Yoichi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 714-714
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01443-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dantrolene prevents hepatic steatosis by reducing cytoplasmic Ca 2+ level and ER stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamitani M, Yamamoto T, Yamamoto N, Fujisawa K, Tanaka S, Nakamura Y, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Takami T, Kobayashi S, Sakaida I, Yano M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 23:100787. ページ: 100787-100793
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stabilizing cardiac ryanodine receptor prevents the development of cardiac dysfunction and lethal arrhythmia in Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIδc transgenic mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sufu-Shimizu Yoko、Okuda Shinichi、Kato Takayoshi、Nishimura Shigehiko、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 2 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G790del mutation in DSC2 alone is insufficient to develop the pathogenesis of ARVC in a mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamada Yoriomi、Yamamoto Takeshi、Nakamura Yoshihide、Sufu-Shimizu Yoko、Nanno Takuma、Fukuda Masakazu、Ono Makoto、Oda Tesuro、Okuda Shinichi、Ueyama Takeshi、Kobayashi Shigeki、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 100711-100711
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dantrolene prevents ventricular tachycardia by stabilizing the ryanodine receptor in pressure- overload induced failing hearts (2020)
  • 著者名/発表者名: Kajii Toshiro、Kobayashi Shigeki、Shiba Sho、Fujii Shohei、Tamitani Masaki、Kohno Michiaki、Nakamura Yoshihide、Nanno Takuma、Kato Takayoshi、Okuda Shinichi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Yamamoto Takeshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 521 号: 1 ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Active Inflammation Status Around Ventricular Aneurysms in Patients With Cardiac Sarcoidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nanno Takuma、Kobayashi Shigeki、Yoshitomi Ryosuke、Fujii Shohei、Kajii Toshiro、Kohno Michiaki、Ishiguchi Hironori、Okuda Shinichi、Okada Munemasa、Suga Kazuyoshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 12 ページ: 2494-2504
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0248
  • NAID: 130007751174
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-11-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Addition of a β1-Blocker to Milrinone Treatment Improves Cardiac Function in Patients with Acute Heart Failure and Rapid Atrial Fibrillation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Shigeki、Myoren Takeki、Kajii Toshiro、Kohno Michiaki、Nanno Takuma、Ishiguchi Hironori、Nishimura Shigehiko、Fukuda Masakazu、Hino Akihiro、Fujimura Tatsuhiro、Ono Makoto、Uchinoumi Hitoshi、Tateishi Hiroki、Mochizuki Mamoru、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Yoshiga Yasuhiro、Kawano Reo、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Cardiology 巻: 142 号: 4 ページ: 195-202
  • DOI: 10.1159/000499400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca 2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuda Shinichi、Sufu-Shimizu Yoko、Kato Takayoshi、Fukuda Masakazu、Nishimura Shigehiko、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Morimoto Sachio、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 496 号: 4 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.01.181
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mutation-linked, excessively tight interaction between the calmodulin binding domain and the C-terminal domain of the cardiac ryanodine receptor as a novel cause of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Yamamoto T, Nakamura Y, Kohno M, Hamada Y, Sufu Y, Fukui G, Nanno T, Ishiguchi H, Kato T, Xu X, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 905-914
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2018.02.006
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nuclear translocation of calmodulin in pathological cardiac hypertrophy originates from ryanodine receptor bound calmodulin (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda Tetsuro、Yamamoto Takeshi、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Fukui Go、Hamada Yoriomi、Nanno Takuma、Ishiguchi Hironori、Nakamura Yoshihide、Okamoto Yoko、Kono Michiaki、Okuda Shinichi、Kobayashi Shigeki、Bers Donald M.、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Molecular and Cellular Cardiology 巻: 125 ページ: 87-97
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2018.10.011
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 Mediated through P harmacological Enhancement of Calmodulin Binding to RyR2 Prevents the Development of Cardiac Dysfunction (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu-Shimizu , Shinichi Okuda , Yoko Okamoto , Takayoshi Kato , Hitoshi Uchinoumi , Tetsuro Oda , Shigeki Kobayashi , Takeshi Yamamoto , Masafumi Yano
  • 学会等名: Journal of Circulation Society Scientific Meeting 2020
• [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 By Dantrolene Prevents the Development of Age-related Cardiomyopathy in CaMKIIδc Transgenic Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu-Shimizu , Shinichi Okuda , Yoko Okamoto , Takayoshi Kato , Hitoshi Uchinoumi , Tetsuro Oda , Shigeki Kobayashi , Takeshi Yamamoto , Masafumi Yano
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 By Dantrolene Prevents the Development of Age-related Cardiomyopathy in CaMKIIδc Transgenic Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu-Shimizu , Shinichi Okuda , Yoko Okamoto , Takayoshi Kato , Hitoshi Uchinoumi , Tetsuro Oda , Shigeki Kobayashi , Takeshi Yamamoto , Masafumi Yano
  • 学会等名: Journal of Heart Failure Scientific Meeting 2019
• [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 by dantrolene prevents the development of age-related cardiomyopathy in CaMKIIδc transgenic mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: Japanese Society of Cardiology 2019
• [学会発表] Dantrolene Prevents the Development of Age-Related Cardiomyopathy by Stabilization of CaMKII-Phosphorylated RyR2 in CaMKIIδC Transgenic Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, and Masafumi Yano
  • 学会等名: American Heart Association Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 prevents the development of age-related cardiomyopathy caused by transgenic CaMKIIδc overexpression (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, and Masafumi Yano
  • 学会等名: International Society for Heart Research 2018 Japanese Section