大動脈解離・瘤および動脈管開存症の病態解明と原因遺伝子の探索

• 研究課題/領域番号: 18K08083
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 今井 靖 自治医科大学, 医学部, 教授 (20359631)
• 研究分担者: 永井 良三 自治医科大学, 医学部, 学長 (60207975) ; 相澤 健一 自治医科大学, 医学部, 准教授 (70436484) ; 高橋 政夫 自治医科大学, 医学部, 講師 (00447418)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 大動脈解離 / 大動脈瘤 / 動脈管開存症 / 遺伝子改変マウス / 臨床遺伝子診断 / Myh11 / 動脈管開存 / Crisper-Cas9 / モデルマウス / パネル遺伝子解析 / マルファン症候群 / 血管型ミオシン / ヒトゲノム解析 / 家族性・遺伝性 / 大動脈解離・瘤 / 先天性心疾患 / 心不全

研究成果の概要

診療現場で我々が経験した大動脈解離家系に見出されたMYH11遺伝子変異を導入した遺伝子改変マウスをCrisper-Cas9システムを用いて作成した。変異マウスにおいてヘテロ型でアンギオテンシン負荷モデルで大動脈解離を来しやすく、ホモ型では大動脈壁が脆弱で男性線維の断裂が観察され、またアンギオテンシン負荷にて大動脈解離が必発するとともに、全例で動脈管開存を合併しており、ヒト家系の表現型を再現し得た。加えて当院における大動脈解離症例についてパネル遺伝子解析を実施、大半の症例に原因となる遺伝子変異等を検出し得たが、このことは大動脈疾患の臨床遺伝子診断の意義を支持する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

家族性大動脈解離・瘤について予防・治療における管理・薬物療法は未確立である。そのため、ヒト家系に見出された遺伝子変異を組み入れ、表現型を再現する動物モデルを構築し得たことの意義は大きく、難病の治療解明へ大きく寄与することが期待される。さらに大動脈解離・瘤症例における臨床的遺伝子診断も我々の小規模の検討においては有用であった。大動脈疾患への基礎・臨床両面からのアプローチが今後も求められる。

研究成果

• [雑誌論文] Percutaneous Atrial Septal Defect Closure in Adult Ebstein's Anomaly with Exertional Hypoxemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Oka, Mitsuru Seki, Koichi Kataoka, Tomoyuki Sato, Yasushi Imai, Takanori Yamagata
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 61 号: 3 ページ: 620-623
  • DOI: 10.1536/ihj.19-641
  • NAID: 130007849572
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2020-05-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Concept in AVNRT (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tomonori、Imai Yasushi
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 61 号: 2 ページ: 199-200
  • DOI: 10.1536/ihj.20-066
  • NAID: 130007821437
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2020-03-28
• [雑誌論文] Ethnic differences in association of outcomes with trimethylamine N‐oxide in acute heart failure patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Yazaki Yoshiyuki、Aizawa Kenichi、Israr Muhammad Zubair、Negishi Keita、Salzano Andrea、Saitoh Yuka、Kimura Natsuka、Kono Ken、Heaney Liam、Cassambai Shabana、Bernieh Dennis、Lai Florence、Imai Yasushi、Kario Kazuomi、Nagai Ryozo、Ng Leong L.、Suzuki Toru
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 7 号: 5 ページ: 2373-2378
  • DOI: 10.1002/ehf2.12777
• [雑誌論文] Methotrexate for placenta accreta spectrum disorders: Is it needed? (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Shigeki、Takahashi Hironori、Takei Yuji、Imai Yasushi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 巻: 45 号: 2 ページ: 399-400
  • DOI: 10.1111/jcpt.13120
• [雑誌論文] Glycolysis and subsequent mevalonate biosynthesis play an important role in Th2 cell differentiation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagi Y, Kuwahara M, Suzuki J, Imai Y and Yamashita M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 530 号: 2 ページ: 355-361
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of clock gene Dbp in omental and mesenteric adipose tissue in patients with type 2 diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ushijima Kentaro、Suzuki Chisato、Kitamura Hiroko、Shimada Ken、Kawata Hirotoshi、Tanaka Akira、Horie Hisanaga、Hosoya Yoshinori、Imai Yasushi、Yamashita Chikamasa、Fujimura Akio
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 8 号: 1 ページ: e001465-e001465
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2020-001465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between P wave polarity in atrial premature complexes and cardiovascular events in a community-dwelling population (2020)
  • 著者名/発表者名: Kabutoya Tomoyuki、Imai Yasushi、Ishikawa Shizukiyo、Kario Kazuomi
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 10 号: 11 ページ: e033553-e033553
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2019-033553
• [雑誌論文] Time Course of Left Ventricular Pseudoaneurysm After Catheter Ablation of LVOT Tachycardia (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tomonori、Imai Yasushi、Morita Eri、Okuyama Takafumi、Watanabe Hiroaki、Yokota Ayako、Komori Takahiro、Kabutoya Tomoyuki、Shimpo Masahisa、Hachiya Hitoshi、Kario Kazuomi
  • 雑誌名: JACC: Clinical Electrophysiology 巻: 6 号: 2 ページ: 248-249
  • DOI: 10.1016/j.jacep.2019.11.011
• [雑誌論文] Indomethacin reduces rates of aortic dissection and rupture of the abdominal aorta by inhibiting monocyte/macrophage accumulation in a murine model (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomida S, Aizawa K, Nishida N, Aoki H, Imai Y, Nagai R, Suzuki T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 24 号: 1 ページ: 10751-10751
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46673-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Pathogenic FBN1 Variant Types on the Progression of Aortic Disease in Patients With Marfan Syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Inuzuka R, Maemura S, Morita H, Nawata K, Fujita D, Taniguchi Y, Yamauchi H, Yagi H, Kato M, Nishimura H, Hirata Y, Ikeda Y, Kumagai H, Amiya E, Hara H, Fujiwara T, Akazawa H, Suzuki JI, Imai Y, Nagai R, Takamoto S, Hirata Y, Ono M, Komuro I.
  • 雑誌名: Circ Genom Precis Med 巻: 11
  • 査読あり
• [学会発表] マルファン症候群・家族性大動脈解離 up-to-date (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井靖
  • 学会等名: 日本成人先天性心疾患学会 webinar All stars
• [学会発表] 成人先天性心疾患治療介入に必要な知識 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井靖
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 重症大動脈弁閉鎖不全・心不全から回復し良好に経過したマルファン症候群の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 芳野真子、今井靖、根岸経太、大木伸一、川人宏次、苅尾七臣
  • 学会等名: 第255回日本循環器学会関東甲信越地方会
• [学会発表] A novel mouse model of familial thoracic aortic aneurysms and dissections with a deletion mutation in Myh11 (2019)
  • 著者名/発表者名: 根岸経太、相澤健一、今井靖、永井良三
  • 学会等名: 第40回日本臨床薬理学会学術集会
• [学会発表] A Deletion Mutation in Myosin Heavy Chain MYH11 Reduces the Contraction Force of the Aorta Resulting in Aortic Dissection (2019)
  • 著者名/発表者名: Negishi K, Aizawa K, Imai Y et al.
  • 学会等名: 第83回日本循環器学会学術集会