DNA脱メチル化動的制御による心筋細胞特異的核内構造の構築と病態発生機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08085
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 小田 真由美 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (80567511)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: エピゲノム / DNAメチル化 / 転写伸長活動 / gene body領域 / ヒストンH3K35トリメチル化 / 老化 / 核内構造 / 細胞種特異性 / 5hmC / 遺伝子転写制御 / Gene body領域 / シングルセル解析 / 転写因子 / 心筋細胞 / 細胞成熟 / 病態発生機構 / 転写伸長反応 / スプライシング / DNA脱メチル化 / ゲノム進化 / 細胞種特異的遺伝子発現

研究成果の概要

本研究計画では、心筋細胞特異的遺伝子のgene body領域に広範囲に形成される活性なエピジェネティックドメインについて調べ、この領域が高い転写伸長活性を持つこと、更にこれが心筋細胞に特異的なゲノムワイドなエピジェネティック変化によって形成されている可能性を明らかにした。特に恒常的発現遺伝子におけるヒストンH3K36トリメチル化の分布がゲノムワイドに変化しており、多数の恒常的発現遺伝子の転写伸長が抑制されている状態である可能性を示した。ゲノムワイドな変化によって少数の特異的遺伝子転写が有利になるというモデルを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究計画では、マウス心臓における予期せぬ細胞種特異的なエピゲノム変化が観察された。細胞特異的な機能を維持するためのゲノムワイドな転写リソース戦略の変化は遺伝子機能の発現とバランスに大きく影響する要因であり、これが細胞種によって異なることを創薬・治療戦略において想定する必要がある。また、年齢的な変化の可能性については老若の細胞変化の細胞種間の差異とその影響の違い、特にヒトにおいては健康寿命を考える上で細胞種としてのデフォルトと初期老化状態の違いを改めて考慮する必要がある。このような問題提起において本研究は重要な知見を与えることができ、創薬・老化対策研究への応用が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] NIA/NIH(米国)
• [雑誌論文] エピジェネティクス今昔：新しい解像度へ (2021)
  • 著者名/発表者名: 小田 真由美
  • 雑誌名: JSBi Bioinformatics Review 巻: 2 号: 1 ページ: 7-14
  • DOI: 10.11234/jsbibr.2021.primer2
  • NAID: 130008101629
  • ISSN: 2435-7022
• [雑誌論文] Generation and Profiling of 2,135 Human ESC Lines for the Systematic Analyses of Cell States Perturbed by Inducing Single Transcription Factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatake Y、Ko S B.H.、Sharov A A.、Wakabayashi S、Murakami M、Sakota M、Chikazawa N、Ookura C、Sato S、Ito N、Ishikawa-Hirayama M、Mak Siu S、Jakt Lars M、Ueno T、Hiratsuka K、Matsushita M、Goparaju S K、Akiyama T、Ishiguro K、Oda M、Gouda N、Umezawa A、Akutsu H、Nishimura K、Matoba R、Ohara O、Ko M S.H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 31 号: 7 ページ: 107655-107655
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107655
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptomic features of trophoblast lineage cells derived from human induced pluripotent stem cells treated with BMP 4 (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Nanae、Kojima Junya、Fukuda Atsushi、Oda Mayumi、Kawasaki Tomoyuki、Ito Hiroe、Kuji Naoaki、Isaka Keiichi、Nishi Hirotaka、Umezawa Akihiro、Akutsu Hidenori
  • 雑誌名: Placenta 巻: 89 ページ: 20-32
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2019.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and profiling of 2,135 human ESC lines for the systematic analyses of cell states perturbed by inducing single transcription factors (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatake Y, Ko SSH,Sharov AA, Wakabayashi S, Murakami M, Sakota M, Chikazawa N, Ookura C, Sato S, Ito N, Ishikawa-Hirayama M, Mak SS, Jakt KN, Ueno T, Hiratsuka K, Matsushita M, Goparaju SK, Akiyama T, Ishiguro K, Oda M, Gouda N, Umezawa A, Akutsu H, Nishimura K, Matoba R, Ohara O, and Ko. MSH
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: -
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of TET proteins in regulatory T cells promotes abnormal proliferation, Foxp3 destabilization, and IL-17 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsukasa H, Oda M, Yin J, Chikuma S, Ito M, Koga-Iizuka M, Someya K, Kitagawa Y, Ohkura N, Sakaguchi S, Koya I, Sanosaka T, Kohyama J, Tsukada YI, Yamanaka S, Takamura-Enya T, Lu Q, Yoshimura A
  • 雑誌名: International immunology 巻: 31 号: 5 ページ: 335-347
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Perturbation of the titin/MURF1 signaling complex is associated with hypertrophic cardiomyopathy in a fish model and in human patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashikuse Yuta、Mittal Nishant、Arimura Takuro、Yoon Sung Han、Oda Mayumi、Enomoto Hirokazu、Kaneda Ruri、Hattori Fumiyuki、Suzuki Takeshi、Kawakami Atsushi、Gasch Alexander、Furukawa Tetsushi、Labeit Siegfried、Fukuda Keiichi、Kimura Akinori、Makino Shinji
  • 雑誌名: Disease Models & Mechanisms 巻: 12 ページ: 041103-041103
  • DOI: 10.1242/dmm.041103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of human pluripotent stem cells into kidney tissues by synthetic mRNAs encoding transcription factors. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka K, Monkawa T, Akiyama T, Nakatake Y, Oda M, Goparaju SK, Kimura H, Chikazawa-Nohtomi N, Sato S, Ishiguro K, Yamaguchi S, Suzuki S, Morizane R, Ko SBH, Itoh H, Ko MSH
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 9 号: 1 ページ: 913-913
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37485-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tbx6 Induces Nascent Mesoderm from Pluripotent Stem Cells and Temporally Controls Cardiac versus Somite Lineage Diversification. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sadahiro T, Isomi M, Muraoka N, Kojima H, Haginiwa S, Kurotsu S, Tamura F, Tani H, Tohyama S, Fujita J, Miyoshi H, Kawamura Y, Goshima N, Iwasaki YW, Murano K, Saito K, Oda M, Andersen P, Kwon C, Uosaki H, Nishizono H, Fukuda K, Ieda M
  • 雑誌名: Cell stem cell 巻: 23(3) 号: 3 ページ: 382-395
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selective modulation of local linkages between active transcription and oxidative demethylation activity shapes cardiomyocyte-specific gene-body epigenetic status in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oda M, Wakabayashi S, Ari Wijetunga N, Yuasa S, Enomoto H, Kaneda R, Yoon SH, Mittal N, Jing Q, Suzuki M, Greally JM, Fukuda K, Makino S
  • 雑誌名: BMC genomics 巻: 19 号: 1 ページ: 349-349
  • DOI: 10.1186/s12864-018-4752-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Mitophagy By O-Linked N-Acetylglucosamine Transferase Is Essential for Hematopoietic Stem Cell Maintenance (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Kurotaki D, Kawase W, Soma S, Fukuchi Y, Kunimoto H, Yoshimi R, Koide S, Oshima M, Hishiki T, Hayakawa N, Matsuura T, Ko M, Oda M, Yanagisawa K, Kobayashi H, Atobe Y, Funakoshi K, Iwama A, Takubo K, Okamoto S, Tamura T and Nakajima H
  • 雑誌名: Blood 巻: 132 号: Supplement 1 ページ: 171-171
  • DOI: 10.1182/blood-2018-171
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞成熟に関与する細胞特異的なゲノム配列的特徴とエピジェネティック状態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] 心筋細胞成熟のGene body領域 エピジェネティクスとスプライシング制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小田 真由美
  • 学会等名: RNA frontier 2019
• [学会発表] Gene body epigenetics and splicing regulation in cardiomyocyte maturation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Oda
  • 学会等名: 第42回分子生物学会年会
• [学会発表] The relationship between DNA methylation dynamics and cardiomyocyte- specific epigenetic domain formation in cardiomyocyte maturation (2019)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Oda
  • 学会等名: BDR symposium 2019 "Control and Design of Biosystems"
  • 国際学会
• [学会発表] 試験管内心筋細胞分化における細胞成熟と細胞種特異的エピジェネティック・ドメイン形成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小田 真由美、魚崎 英毅
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 心筋細胞特異的遺伝子の転写伸長反応と成熟過程における細胞種特異的エピジェネティック・ドメイン構築の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美
  • 学会等名: RNAフロンティアミーティング2018
• [学会発表] Gene bodyエピジェネティック修飾の細胞種特異的不均一性と進化的ゲノム配列要素選択の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小田真由美
  • 学会等名: 日本エピジェネティクス研究会第12回年会
• [備考] 慶應義塾坂口光洋記念講座 テニュアトラック・プログラム 助教・小田真由美
  • URL: http://www.careerpath-prj.keio.ac.jp/sakaguchi/scholar/m_oda/
• [備考] Research gate: Mayumi Oda
  • URL: https://www.researchgate.net/profile/Mayumi_Oda
• [産業財産権] Reagent for differentiating somatic cells into alveolar epithelial cells, and use of said reagent (2020)
  • 発明者名: Ishii Makoto, Mayumi Oda他7名
  • 権利者名: Ishii Makoto, Mayumi Oda他7名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020
  • 外国