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遺伝性不整脈の新規原因遺伝子の同定と不整脈発症機序の解明および有効治療薬の決定

研究課題

研究課題/領域番号 18K08100
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関金沢大学

研究代表者

林 研至  金沢大学, 保健学系, 准教授 (00422642)

研究分担者 野村 章洋  金沢大学, 附属病院, 特任准教授 (30707542)
藤野 陽  金沢大学, 保健学系, 准教授 (40361993)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
キーワード遺伝性不整脈 / 次世代シーケンサー / 機能解析 / ゼブラフィッシュ / 網羅的遺伝子解析 / 全エクソーム解析 / 細胞電気生理
研究成果の概要

遺伝性不整脈は心臓突然死の原因として重要な疾患であり、その病態を把握し、これを未然に防ぐことが重要である。我々は、遺伝性不整脈であるQT延長症候群66症例、ブルガダ症候群32症例、先天性徐脈32症例、不整脈原性右室心筋症17症例、孤立性心房細動6症例に対して網羅的遺伝子解析を行った。このうち、先天性徐脈23症例に対して全エクソン解析を行い、見いだされた稀なバリアントに対し、家族解析および機能解析を行った。ACMGガイドラインを用いて病的意義を決定したところ、12 個のpathogenic あるいは likely pathogenic variantsを 11症例(48%)に見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

次世代シーケンサ-による網羅的遺伝子解析により、従来の方法で見逃されていた数多くの遺伝子変異を見出すことができた。これまで機能解析が困難だった非イオンチャネル遺伝子に対し、CRISPR/Cas9システムを用いてゼブラフィッシュの遺伝子改変を行い、ゼブラフィッシュ胚の心臓の光学マッピング、活動電位測定、体表面心電図測定といった画期的な方法で数日間以内に遺伝子変異の病的意義を明らかにすることができた。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (40件)

すべて 2021 2020 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (23件) (うち国際共著 4件、 査読あり 22件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 7件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Association of proteinuria with incident atrial fibrillation in the general Japanese population2021

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Y, Tada H, Hara S, Hayashi K, Patel RB, Nishikawa T, Hashiba A, Takamura M, Greenland P, Kawashiri MA.
    • 雑誌名

      J Cardiol.

      巻: 77 号: 1 ページ: 100-105

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2020.08.001

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      2020 実績報告書
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  • [雑誌論文] Myocyte-specific enhancer factor 2c triggers transdifferentiation of adipose tissue-derived stromal cells into spontaneously beating cardiomyocyte-like cells2021

    • 著者名/発表者名
      Takashima Shinichiro、Usui Soichiro、Inoue Oto、Goten Chiaki、Yamaguchi Kosei、Takeda Yusuke、Cui Shihe、Sakai Yoshio、Hayashi Kenshi、Sakata Kenji、Kawashiri Masa-aki、Takamura Masayuki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 1520-1520

    • DOI

      10.1038/s41598-020-80848-3

    • NAID

      120006957801

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of functional studies on exome sequence variant interpretation in early-onset cardiac conduction system diseases.2020

    • 著者名/発表者名
      Hayashi K, et al.
    • 雑誌名

      Cardiovasc Res.

      巻: 0 号: 13 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1093/cvr/cvaa010

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      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Risk Factors associated with ischemic stroke in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation.2020

    • 著者名/発表者名
      Okumura K, Tomita H, Nakai M, Kodani E, Akao M, Suzuki S, Hayashi K, Sawano S, Goya M, Yamashita T, Fukuda K, Ogawa H, Tsuda T, Isobe M, Toyoda K, Miyamoto Y, Miyata H, Okamura T, Sasahara Y for the J-RISK AF Research Group.
    • 雑誌名

      JAMA Network Open.

      巻: 3 号: 4 ページ: e202881-e202881

    • DOI

      10.1001/jamanetworkopen.2020.2881

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Serum sitosterol level predicting ABCG5 or ABCG8 genetic mutations2020

    • 著者名/発表者名
      Kojima Nobuko、Tada Hayato、Usui Soichiro、Sakata Kenji、Hayashi Kenshi、Nohara Atsushi、Inazu Akihiro、Takamura Masayuki、Kawashiri Masa-aki
    • 雑誌名

      Clinica Chimica Acta

      巻: 507 ページ: 11-16

    • DOI

      10.1016/j.cca.2020.04.003

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Fulminant myocarditis and pulmonary cavity lesion induced by disseminated mucormycosis in a chronic hemodialysis patient: Report of an autopsied case.2020

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa Y, Hara S, Zoshima T, Maekawa N, Inoue D, Sasaki M, Gamou T, Nagata Y, Hayashi K, Takeji A, Ito K, Mizushima I, Fujii H, Kawano M.
    • 雑誌名

      Pathol Int.

      巻: Aug;70(8) 号: 8 ページ: 557-562

    • DOI

      10.1111/pin.12943

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transient swallowing‐induced atrial tachycardia in a patient with genotyped hypertrophic cardiomyopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Fujino Noboru、Hayashi Kenshi、Sakata Kenji、Tada Hayato、Nakanishi Chiaki、Tsuda Toyonobu、Nomura Akihiro、Yoshida Shohei、Sakamoto Yuichiro、Kato Takeshi、Furusho Hiroshi、Kawashiri Masa‐aki、Takamura Masayuki
    • 雑誌名

      Clinical Case Reports

      巻: 8 号: 9 ページ: 1809-1813

    • DOI

      10.1002/ccr3.3015

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      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prolongation of QT interval after pulmonary vein isolation for paroxysmal atrial fibrillation2020

    • 著者名/発表者名
      Chikata Akio、Kato Takeshi、Usuda Kazuo、Fujita Shuhei、Maruyama Michiro、Otowa Kan‐ichi、Usuda Keisuke、Niwa Satoru、Tsuda Toyonobu、Hayashi Kenshi、Takamura Masayuki
    • 雑誌名

      Journal of Cardiovascular Electrophysiology

      巻: 31 号: 9 ページ: 2371-2379

    • DOI

      10.1111/jce.14625

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Personalized medicine for cardiovascular diseases2020

    • 著者名/発表者名
      Tada H, Fujino N, Nomura A, Nakanishi C, Hayashi K, Takamura M, Kawashiri MA.
    • 雑誌名

      J Hum Genet.

      巻: 66 号: 1 ページ: 67-74

    • DOI

      10.1038/s10038-020-0818-7

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls2020

    • 著者名/発表者名
      2.Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, Kyndt F, Glinge C, Postema PG, et al.
    • 雑誌名

      Genetics in Medicine

      巻: 23 号: 1 ページ: 47-58

    • DOI

      10.1038/s41436-020-00946-5

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hokuriku-plus familial hypercholesterolaemia registry study: rationale and study design2020

    • 著者名/発表者名
      Tada Hayato、Kajinami Kouji、et al.
    • 雑誌名

      BMJ Open

      巻: 10 号: 9 ページ: e038623-e038623

    • DOI

      10.1136/bmjopen-2020-038623

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] One Single Nucleotide Polymorphism of the TRPM2 Channel Gene Identified as a Risk Factor in Bipolar Disorder Associates With Autism Spectrum Disorder in a Japanese Population2020

    • 著者名/発表者名
      Mahmuda Naila Al、Yokoyama Shigeru、Munesue Toshio、Hayashi Kenshi、Yagi Kunimasa、Tsuji Chiharu、Higashida Haruhiro
    • 雑誌名

      Diseases

      巻: 8 号: 1 ページ: 4-4

    • DOI

      10.3390/diseases8010004

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Multiple Dynamical Mechanisms of Phase-2 Early Afterdepolarizations in a Human Ventricular Myocyte Model: Involvement of Spontaneous SR Ca (2+) Release.2020

    • 著者名/発表者名
      Kurata Y, Tsumoto K, Hayashi K, Hisatome I, Kuda Y, Tanida M.
    • 雑誌名

      Front Physiol.

      巻: 10 ページ: 1545-1545

    • DOI

      10.3389/fphys.2019.01545

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Optimization of the hot balloon ablation strategy using real-time pulmonary vein potential monitoring.2020

    • 著者名/発表者名
      Chikata A, Kato T, Usuda K, Fujita S, Takaoka M, Tsuda T, Hayashi K, Furusho H, Takamura M.
    • 雑誌名

      J Cardiovasc Electrophysiol.

      巻: 31 号: 1 ページ: 163-173

    • DOI

      10.1111/jce.14313

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutant KCNJ3 and KCNJ5 potassium channels as novel molecular targets in bradyarrhythmias and atrial fibrillation.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamada N, Asano Y, Fujita M, Yamazaki S, Inanobe A, Matsuura N, Kobayashi H, Ohno S, Ebana Y, Tsukamoto O, Ishino S, Takuwa A, Kioka H, Yamashita T, Hashimoto N, Zankov DP, Shimizu A, Asakura M, Asanuma H, Kato H, Nishida Y, Miyashita Y, Shinomiya H, Naiki N, Hayashi K, Makiyama T, Ogita H, et al.
    • 雑誌名

      Circulation

      巻: In press 号: 18 ページ: 2157-2169

    • DOI

      10.1161/circulationaha.118.036761

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Impact of cardiac myosin light chain kinase gene mutation on development of dilated cardiomyopathy2019

    • 著者名/発表者名
      Hodatsu A, Fujino N, Uyama Y, Tsukamoto O, Imai-Okazaki A, Yamazaki S, Seguchi O, Konno T, Hayashi K, Kawashiri MA, Asano Y, Kitakaze M, Takashima S, Yamagishi M
    • 雑誌名

      ESC Heart Fail

      巻: 6 号: 2 ページ: 06-415

    • DOI

      10.1002/ehf2.12410

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書 2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reply to the Editor- Patients with atrial fibrillation with hypertrophic cardiomyopathy: Do we need new stroke risk stratification?2019

    • 著者名/発表者名
      Tsuda T, Nomura A, Hayashi K
    • 雑誌名

      Heart Rhythm.

      巻: 16 号: 8 ページ: e56-e57

    • DOI

      10.1016/j.hrthm.2019.04.001

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cost-effectiveness for prevention of thromboembolism by anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation: additional analysis from the Hokuriku-Plus AF Registry.2019

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi M, Tsuda T, Kato T, Furusho H, Hayashi K; Hokuriku?plus AF Registry Research Group.
    • 雑誌名

      Heart Vessels.

      巻: 34 号: 6 ページ: 1024-1030

    • DOI

      10.1007/s00380-018-01333-6

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] QT間隔の測定法とQT延長症候群の診断の流れ2019

    • 著者名/発表者名
      林 研至
    • 雑誌名

      日本医事新報

      巻: 4992 ページ: 20-9

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Association of Genetic and Clinical Aspects of Congenital Long QT Syndrome With Life-Threatening Arrhythmias in Japanese Patients2019

    • 著者名/発表者名
      Shimizu Wataru、Makimoto Hisaki、Yamagata Kenichiro、Kamakura Tsukasa、Wada Mitsuru、Miyamoto Koji、Inoue-Yamada Yuko、Okamura Hideo、Ishibashi Kohei、Noda Takashi、Nagase Satoshi、Miyazaki Aya、Sakaguchi Heima、Shiraishi Isao、Makiyama Takeru、Ohno Seiko、Itoh Hideki、et al
    • 雑誌名

      JAMA Cardiology

      巻: in press 号: 3 ページ: 246-254

    • DOI

      10.1001/jamacardio.2018.4925

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of hypertrophic cardiomyopathy on the prediction of thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation2018

    • 著者名/発表者名
      Tsuda T, Hayashi K, Fujino N, Konno T, Tada H, Nomura A, Tanaka Y, Sakata K, Furusho H, Takamura M, Kawashiri MA, Yamagishi M; Hokuriku-Plus AF Registry Investigators.
    • 雑誌名

      Heart Rhythm

      巻: 印刷中 号: 6 ページ: 829-837

    • DOI

      10.1016/j.hrthm.2018.11.029

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional analysis of KCNH2 gene mutations of type 2 long QT syndrome in larval zebrafish using microscopy and electrocardiography2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Yoshihiro、Hayashi Kenshi、Fujino Noboru、Konno Tetsuo、Tada Hayato、Nakanishi Chiaki、Hodatsu Akihiko、Tsuda Toyonobu、Nagata Yoji、Teramoto Ryota、Yoshida Shohei、Nomura Akihiro、Kawashiri Masa-aki、Yamagishi Masakazu
    • 雑誌名

      Heart and Vessels

      巻: 34 号: 1 ページ: 159-166

    • DOI

      10.1007/s00380-018-1231-4

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Author Correction: Heart Failure Phenotypes Induced by Knockdown of DAPIT in Zebrafish: A New Insight into Mechanism of Dilated Cardiomyopathy2018

    • 著者名/発表者名
      Nagata Yoji、Yamagishi Masakazu、Konno Tetsuo、Nakanishi Chiaki、Asano Yoshihiro、Ito Shin、Nakajima Yuri、Seguchi Osamu、Fujino Noboru、Kawashiri Masa-aki、Takashima Seiji、Kitakaze Masafumi、Hayashi Kenshi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 号: 1 ページ: 7768-7768

    • DOI

      10.1038/s41598-018-26012-4

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 遺伝情報を考慮した不整脈診療2021

    • 著者名/発表者名
      林 研至
    • 学会等名
      不整脈心電学会東海北陸地方会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Rare variant of the Glycerol-3-Phosphate Dehydrogenase-1 Like (GPD1-L) Gene in Japanese Patients with Brugada Syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Usuda, Kenshi Hayashi, et al.
    • 学会等名
      JCS2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Clinical Characteristics and Outcomes in Elderly Japanese Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation -Insights From the Results of Japanese AF Registry-2021

    • 著者名/発表者名
      Toyonobu Tsuda, Kenshi Hayashi, et al.
    • 学会等名
      JCS2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Atrial fibrillation as an independent predictor for developing renal dysfunction2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Tanaka, Kenshi Hayashi, et al.
    • 学会等名
      JCS2021
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Rare SCN10A variants associated with cardiac conduction system diseases2020

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi, Noboru Fujino, Hiroshi Furusho, Soichiro Usui, Kenji Sakata, Takeshi Kato, Toyonobu Tsuda, Satoru Niwa, Keisuke Usuda, Kazutaka Takeuchi, Masa-aki Kawahiri, and Masayuki Takamura.
    • 学会等名
      ESC2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Lamin A Deficiency Leads to Electrophysiological and Nuclear Abnormalities Reminiscent of Atrial Cardiomyopathy in Zebrafish2020

    • 著者名/発表者名
      Teramoto, Hayashi K, Beerens M, Chiang D, Kiviniemi T, Satoh M, KC A, Burch M, Zhu W , Dai W, Liu J, Mahadevan A, Buys E, and MacRae C
    • 学会等名
      AHA2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Impact of B-type Natriuretic Peptide Level on Risk Stratification of Thromboembolism and Death in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation2019

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi
    • 学会等名
      The 12th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Impact of functional studies on exome sequence variant interpretation in early-onset cardiac conduction system diseases.2019

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi,et al.
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Predictors for Exacerbating Kidney Function in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The Hokuriku-plus AF Registry.2019

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi, Toyonobu Tsuda, Akihiro Nomura, Noboru Fujino, Atsushi Nohara, Hiroshi Furusho, Kenji Sakata, Takeshi Kato, Chiaki Nakanishi, Hayato Tada, Yoshihiro Tanaka, Masa-aki Kawashiri, Masakazu Yamagishi, Masayuki Takamura.
    • 学会等名
      Annual Meeting of the Japanese Heart Rhythm Society 2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 非弁膜症性心房細動を合併した肥大型心筋症の血栓塞栓症発症リスク2019

    • 著者名/発表者名
      林 研至
    • 学会等名
      第5回日本心筋症研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Impact of functional studies on exome sequence variant interpretation in early-onset cardiac conduction system diseases2019

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi, Akihiro Nomura, Ryota Teramoto, Yoshihiro Asano, Noboru Fujino1, Hiroshi Furusho, Kenji Sakata, Takeshi Kato, Hayato Tada, Chiaki Nakanishi1, Toyonobu Tsuda1, Seiji Takashima, Masakazu Yamagishi, Masa-aki Kawashiri, and Masayuki Takamura
    • 学会等名
      The 64th Annual Meeting of the Japan Society of Human Genetics
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Cardiac Events during Competitive Sports and Daily Activities in Children and Adolescents with Long QT Syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi, Kunio Ohta, Takekatsu Saito, Noboru Fujino, Yasuhiro Todo, Kenji Sakata, Hayato Tada, Akihiro Nomura, Toyonobu Tsuda, Yoshihiro Tanaka, Masakazu Yamagishi, Masa-aki Kawashiri
    • 学会等名
      JCS2019
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] EXOME SEQUENCING AND FUNCTIONAL ANALYSIS FOR PATIENTS WITH EARLY ONSET CARDIAC CONDUCTION-SYSTEM DISEASES2018

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi, Akihiro Nomura, Yoshihiro Asano, Manu Beerens, Yasutaka Kurata, Noboru Fujino, Hayato Tada, Calum A MacRae, Seiji Takashima, Masakazu Yamagishi
    • 学会等名
      INTERNATIONAL ACADEMY OF CARDIOLOGY ANNUAL SCIENTIFIC SESSIONS 2018 23rd WORLD CONGRESS ON HEART DISEASE
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] J Wave for Predicting Cardiac Events in Hypertrophic Cardiomyopathy2018

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi, Toyonobu Tsuda, Akihiro Nomura, Noboru Fujino, Masakazu Yamagishi
    • 学会等名
      11th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Session
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Predictors for Exacerbating Kidney Function in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: The Hokuriku-plus AF Registry2018

    • 著者名/発表者名
      Kenshi Hayashi, Toyonobu Tsuda, Akihiro Nomura, Noboru Fujino, Atsushi Nohara, Kenji Sakata, Chiaki Nakanishi, Hayato Tada, Yoshihiro Tanaka, Masa-aki Kawashiri, and Masakazu Yamagishi
    • 学会等名
      AHA Scientific sessions 2018
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [図書] 不整脈診療ロジック×プラクティス2020

    • 著者名/発表者名
      加藤 武史、松尾 征一郎
    • 総ページ数
      392
    • 出版者
      南江堂
    • ISBN
      9784524248940
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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