メカノシグナルによる心筋微小管の動的制御機構の解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 18K08105
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター (2019-2020); 大阪大学 (2018)
• 研究代表者: 新谷 泰範 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20712243)
• 研究分担者: 塚本 蔵 大阪大学, 生命機能研究科, 准教授 (80589151)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: AMPK / 介在板 / メカノストレス / 心臓介在板 / 微小管

研究成果の概要

心筋細胞におけるAMPKの局在がメカノストレス依存的に制御されていること、CLIP-170のリン酸化を介して微小管のdynamics、さらには細胞の形態を制御することを明らかにした。AMPKによるCLIP-170のリン酸化部位に変異を加えた S311A　TGマウスでは、有意な線維化と心収縮力の低下を認め、コントロールに比べ心機能の悪化を認めた。組織学的な検討でも心筋組織内に微小管の蓄積をみとめ、また電子顕微鏡による観察では介在板の構造異常が観察され、CLIP170のリン酸化の意義を確立した。これらの結果をまとめた原著論文をEMBO Reportsにて発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

介在板を発信源とするAMPKメカノシグナルによる心筋微小管の動的制御機構を明らかにし、その基質としてCLIPリン酸化が心疾患の病態形成に関わる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] The CR9 element is a novel mechanical load‐responsive enhancer that regulates natriuretic peptide genes expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Y, Tsukamoto O, Matsuoka K, Kamikubo K, Kuramoto Y, Fu HY, Tsubota T, Hasuike H, Takayama T, Ito H, Hitsumoto T, Okamoto C, Kioka H, Oya R, Shinomiya H, Hakui H, Shintani Y, Kato H, Kitakaze M, Sakata Y, Asano Y, Takashima S
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 4
  • DOI: 10.1096/fj.202002111rr
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] AMPK regulates cell shape of cardiomyocytes by modulating turnover of microtubules through CLIP‐170 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yashirogi Shohei、Nagao Takemasa、Nishida Yuya、Takahashi Yusuke、Qaqorh Tasneem、Yazawa Issei、Katayama Toru、Kioka Hidetaka、Matsui Tsubasa S、Saito Shigeyoshi、Masumura Yuki、Tsukamoto Osamu、Kato Hisakazu、Ueda Hiromichi、Yamaguchi Osamu、Yashiro Kenta、Yamazaki Satoru、Takashima Seiji、Shintani Yasunori
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.15252/embr.202050949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo real‐time ATP imaging in zebrafish hearts reveals G0s2 induces ischemic tolerance (2020)
  • 著者名/発表者名: Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Fujita Takeshi、Asano Yoshihiro、Shintani Yasunori、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Imamura Hiromi、Kogo Mikihiko、Kitakaze Masafumi、Sakata Yasushi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 2 ページ: 2041-2054
  • DOI: 10.1096/fj.201901686r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Higd1a improves respiratory function in the models of mitochondrial disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagao Takemasa、Shintani Yasunori、Hayashi Takaharu、Kioka Hidetaka、Kato Hisakazu、Nishida Yuya、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Yashirogi Shohei、Yazawa Issei、Asano Yoshihiro、Shinzawa‐Itoh Kyoko、Imamura Hiromi、Suzuki Takeo、Suzuki Tsutomu、Goto Yu‐ichi、Takashima Seiji
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 1 ページ: 1859-1871
  • DOI: 10.1096/fj.201800389r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocardium differentiation through Sox17 expression in endocardium precursor cells regulates heart development in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Saba Rie、Kitajima Keiko、Rainbow Lucille、Engert Silvia、Uemura Mami、Ishida Hidekazu、Kokkinopoulos Ioannis、Shintani Yasunori、Miyagawa Shigeru、Kanai Yoshiakira、Kanai-Azuma Masami、Koopman Peter、Meno Chikara、Kenny John、Lickert Heiko、Saga Yumiko、Suzuki Ken、Sawa Yoshiki、Yashiro Kenta
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11953-11953
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48321-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A molecular triage process mediated by RING finger protein 126 and BCL2-associated athanogene 6 regulates degradation of G0/G1 switch gene 2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamikubo Kenta、Kato Hisakazu、Kioka Hidetaka、Yamazaki Satoru、Tsukamoto Osamu、Nishida Yuya、Asano Yoshihiro、Imamura Hiromi、Kawahara Hiroyuki、Shintani Yasunori、Takashima Seiji
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 294 号: 40 ページ: 14562-14573
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.008544
  • 査読あり