リアノジン受容体内ドメイン制御による新しい不整脈、心不全治療

• 研究課題/領域番号: 18K08108
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
• 研究分担者: 小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290) ; 小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: リアノジン受容体 / カルモジュリン / 心肥大 / 不整脈 / 心不全 / 致死的不整脈

研究成果の概要

研究代表者はRyR2に対するCaMの結合親和性が著しく高まるアミノ酸変異を発見し、この変異を組み込んだknock-in (KI)マウス: (RyR2 V3599K KIマウス)を作成することに成功した。このマウスをR2474S CPVT型マウスと交配させることにより、カテコラミン刺激時のCaM解離は抑制され、CPVTマウスでは必発する運動誘発性心室頻拍は完全に消失した。このRyR2 V3599K KIマウスではTACによる心拡大、心肥大がほぼ完全に抑制されていた。さらに、WTマウスでは、TAC２週後からCaMがRyR2から解離しているのに比しKIマウスでは抑制されていた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、新しい心不全、心肥大の治療法をもたらす。左心不全のみならず、肺高血圧に伴う右心不全にも応用できると考える。また、SRからのCa2+ leak抑制のみならず、心筋以外の組織ではERからのCa2+ leak抑制によりER stressを抑制できるため、アルツハイマー病、糖尿病、脂肪肝炎など様々な疾患への応用が可能となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancing calmodulin binding to ryanodine receptor is crucial to limit neuronal cell loss in Alzheimer disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yoshihide、Yamamoto Takeshi、Xu Xiaojuan、Kobayashi Shigeki、Tanaka Shinji、Tamitani Masaki、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 7289-7289
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86822-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancing calmodulin binding to cardiac ryanodine receptor completely inhibits pressure-overload induced hypertrophic signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohno Michiaki、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yoshitomi Ryosuke、Kajii Toshiro、Fujii Shohei、Nakamura Yoshihide、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Watanabe Kenji、Mizukami Yoichi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 号: 1 ページ: 714-714
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01443-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytokine Adsorption to Polymyxin B-Immobilized Fiber: An in vitro Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya Toshiaki、Mimura-Kimura Yuka、Yamamoto Takeshi、Aoe Keisuke、Oishi Keiji、Kamei Haruhito、Matsunaga Kazuto、Yano Masafumi、Mimura Yusuke
  • 雑誌名: Blood Purification 巻: 50 号: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1159/000510290
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dantrolene prevents hepatic steatosis by reducing cytoplasmic Ca 2+ level and ER stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamitani M, Yamamoto T, Yamamoto N, Fujisawa K, Tanaka S, Nakamura Y, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Takami T, Kobayashi S, Sakaida I, Yano M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 23:100787. ページ: 100787-100793
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stabilizing cardiac ryanodine receptor prevents the development of cardiac dysfunction and lethal arrhythmia in Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIδc transgenic mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sufu-Shimizu Yoko、Okuda Shinichi、Kato Takayoshi、Nishimura Shigehiko、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 2 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G790del mutation in DSC2 alone is insufficient to develop the pathogenesis of ARVC in a mouse model (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamada Yoriomi、Yamamoto Takeshi、Nakamura Yoshihide、Sufu-Shimizu Yoko、Nanno Takuma、Fukuda Masakazu、Ono Makoto、Oda Tesuro、Okuda Shinichi、Ueyama Takeshi、Kobayashi Shigeki、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 21 ページ: 100711-100711
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2019.100711
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors limiting habitual exercise in patients with chronic heart failure: a multicenter prospective cohort study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadaki S, Sakata Y, Miura Y, Nochioka K, Miura M, Miyata S, Asakura M, Shimada K, Yamamoto T, Fukumoto Y, Kadokami T, Yasuda S, Miura T, Ando SI, Yano M, Kitakaze M, Daida H, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Heart Vessels 巻: 35 号: 5 ページ: 655-664
  • DOI: 10.1007/s00380-019-01529-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dantrolene prevents ventricular tachycardia by stabilizing the ryanodine receptor in pressure- overload induced failing hearts (2020)
  • 著者名/発表者名: Kajii Toshiro、Kobayashi Shigeki、Shiba Sho、Fujii Shohei、Tamitani Masaki、Kohno Michiaki、Nakamura Yoshihide、Nanno Takuma、Kato Takayoshi、Okuda Shinichi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Yamamoto Takeshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 521 号: 1 ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.071
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ryanodine receptor-bound calmodulin is essential to protect against catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yoshihide、Yamamoto Takeshi、Kobayashi Shigeki、Tamitani Masaki、Hamada Yoriomi、Fukui Go、Xu Xiaojuan、Nishimura Shigehiko、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 4 号: 11 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1172/jci.insight.126112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 By Dantrolene Prevents the Development of Age-related Cardiomyopathy in CaMKIIδc Transgenic Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Takayoshi Kato, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] The Difference of Calmodulin-Ryanodine Receptor Affinity Between N-terminal, Central and C-terminal RyR2-CPVT Knock-in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Uchinoumi, Xiaoqiong Dong, Ivanita Stefanon, Mena Said, Rogerio Faustino, Razvan L Cornea, Univ of Minnesota, Xander H.t. Wehrens, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano, Donald M Bers
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Critical Role of Ryanodine Receptor Bound Calmodulin to Prevent Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Shigeki Kobayashi, Masaki Tamitani, Yoriomi Hamada, Go Fukui, Xiaojuan Xu, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Masafumi Yano
  • 学会等名: AHA BCVS 2019
  • 国際学会