研究課題
基盤研究(C)
昨年度までに生体外の多能性幹細胞に中胚葉誘導マスター因子であるTbx6を強制発現させることで、心臓中胚葉・沿軸中胚葉への分化を制御できることを明らかにした。さらに、マスター因子のスクリーニング過程で、Tbx6を線維芽細胞に強制発現させることで、線維芽細胞を心臓中胚葉細胞様の細胞へダイレクトリプログラミングすることが可能である事を発見した。この知見を応用することで、生体内の心臓線維芽細胞から心筋細胞が再生される可能性が示された。生体への遺伝子導入にはウイルスベクターを用いるために、線維芽細胞以外の細胞にもTbx6が導入される可能性がある。そこで、安全性を確認する目的で、マウス生体内の心筋細胞にアデノウィルス随伴ベクターを用いてTbx6を過剰発現させた予備実験をおこなったところ、心肥大などの有害事象を認めなかった。さらに驚くべきことに終末分化細胞である心筋細胞は、通常その分裂能力はほぼ失っているにも関わらず、Tbx6が導入された細胞では細胞増殖の活性化を認めた。これは新生児期のマウスだけでなく、成獣でも同様であった。生体外においてラット心筋細胞を用いた解析を行ったところ、心臓発生時期に重要な他の遺伝子では心筋増殖を認めず、Tbx6特有の効果と考えられた。この結果からはTbx6による心筋細胞増殖効果を用いた、新たな心筋再生療法の可能性が示唆された(Haginiwa, BBRC, 2019)。
2: おおむね順調に進展している
多能性幹細胞からの中胚葉誘導マスター因子として発見したTbx6であるが、想定外の心筋細胞増殖効果を発見した。生体内外で心筋細胞の細胞周期の活性化を確認しており、今後の新たな心筋再生のアプローチとなりうる可能性が示唆された。
マウス生体内の心臓線維芽細胞や、生体外におけるヒト線維芽細胞を用いて、心筋誘導の効率化、手法の確立を目指す。
すべて 2020 2019 2018
すべて 雑誌論文 学会発表 図書 産業財産権
The Keio Journal of Medicine
巻: -
10.2302/kjm.2019-0008-oa
Regenerative Therapy
巻: 11 ページ: 95-100
10.1016/j.reth.2019.06.004
Biochemical and Biophysical Research Communications
巻: 513 ページ: 1041-1047
10.1016/j.bbrc.2019.04.087
Nature Communications
巻: 10 ページ: 1-15
10.1038/s41467-019-08626-y
Journal of Neuroscience Methods
巻: 317 ページ: 149-156
10.1016/j.jneumeth.2019.01.010
J Cardiol.
巻: 73 ページ: 97-101
10.1016/j.jjcc.2018.10.002
Int J Mol Sci.
巻: 19 ページ: 2629-2629
10.3390/ijms19092629
120006582747
Cell Stem Cell.
巻: 23(3) ページ: 382-395
10.1016/j.stem.2018.07.001
