メタボローム解析を応用した肺線維症の病態解明と新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 18K08136
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大河内 眞也 東北大学, 事業支援機構, 講師 (40375035)
• 研究分担者: 黒澤 一 東北大学, 事業支援機構, 教授 (60333788) ; 岡田 克典 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104) ; 兼平 雅彦 東北大学, 大学病院, 助教 (90374941)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 間葉系幹細胞 / Stanniocalcin-1 / 抗酸化作用 / 抗線維化作用 / 抗炎症作用 / 翻訳後修飾 / SOCS1 / SMAD7 / 脱共役呼吸 / 間質性肺炎 / 肺障害 / 治療 / 新型コロナウイルス感染症 / 吸入療法 / エピゲノム / メタボローム / 肺線維症

研究成果の概要

間葉系幹細胞由来液性因子STC1の代謝への影響を、ブレオマイシン肺障害動物に対するSTC1経気道投与モデル等を用いて解析した。STC1はTCA、β酸化、メチオニン、グルタチオン代謝に影響を与えた。これはSTC1の翻訳後修飾への影響を示唆した。ヒストン、SOCS1、SMAD7へのSTC1の翻訳後修飾への影響を検討したところ、SOCS1・SMAD7脱メチル化、ヒストン・SMAD7アセチル化を誘導した。さらにSOCS1によるJAK/STAT経路抑制、SMAD7によるTGFβ/SMAD経路抑制を明らかにした。以上より、STC1がCOVID19、自己免疫疾患、線維性疾患の治療に使用できる可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

STC1によるの難病治療への可能性を示したことが本研究成果の意義である。STC1経気道投与の特徴は、①細胞代謝と翻訳後修飾の相互関連に着目した新規作用機序、②生体物質であり、経気道投与が可能であることにより得られる高い安全性、③HEK293細胞を利用したリコンビナントタンパクとして、安価、簡便に得ることが可能であること、等である。用途として、①新型コロナウイルス感染症の感染予防薬・重症化予防及び治療、②JAK/STATが関連する関節リウマチ等の自己免疫疾患に対する治療、③TGFβ/SMADが関連する特発性肺線維症等の線維性疾患に対する治療などが考えられる。本研究に関して特許を出願中である。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting stanniocalcin‐1‐expressing tumor cells elicits efficient antitumor effects in a mouse model of human lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe Kotaro、Kanehira Masahiko、Ohkouchi Shinya、Kumata Sakiko、Suzuki Yamato、Oishi Hisashi、Noda Masafumi、Sakurada Akira、Miyauchi Eisaku、Fujiwara Tohru、Harigae Hideo、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 9 ページ: 3085-3100
  • DOI: 10.1002/cam4.3852
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extraterrestrial hexamethylenetetramine in meteorites-a precursor of prebiotic chemistry in the inner solar system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oba Y., Takano Y., Naraoka H., Furukawa Y., Glavin D. P., Dworkin J. P. and Tachibana S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 6243-6243
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20038-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Validation of a new serum granulocyte?macrophage colony-stimulating factor autoantibody testing kit (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakata Koh, Tazawa Ryushi, Ohkouchi Shinya, Hirano Taizou, Kitamura Nobutaka
  • 雑誌名: ERJ Open Research 巻: 6 号: 1 ページ: 00259-2019
  • DOI: 10.1183/23120541.00259-2019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kobayashi K, Ohkouchi S, Sasahara Y, Ebina M, Nakata K, Saito R, Akiba M, Sado T, Oishi H, Watanabe T, Kurosawa H, Okada Y. Improvement of native pulmonary alveolar proteinosis after contralateral single living-donor lobar lung transplantation: A case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Ohkouchi S, Sasahara Y, Ebina M, Nakata K, Saito R, Akiba M, Sado T, Oishi H, Watanabe T, Kurosawa H, Okada Y.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 巻: 24 号: 2
  • DOI: 10.1111/petr.13659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tazawa R、Ueda T、Abe M、Tatsumi K、Eda R、Kondoh S、Morimoto K、Tanaka T、Yamaguchi E、Takahashi A、Oda M、Ishii H、Izumi S、Sugiyama H、Nakagawa A、Tomii K、Suzuki M、Konno S、Ohkouchi S、Tode N、Handa T、Hirai T、Inoue Y、Arai T、Asakawa K、Sakagami T、Hashimoto A、Tanaka T、Takada T、Mikami A、Kitamura N、Nakata K
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 381 号: 10 ページ: 923-932
  • DOI: 10.1056/nejmoa1816216
  • NAID: 120007087887
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis estimated using Poisson distribution (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Nobutaka、Ohkouchi Shinya、Tazawa Ryushi、Ishii Haruyuki、Takada Toshinori、Sakagami Takuro、Tanaka Takahiro、Nakata Koh
  • 雑誌名: ERJ Open Research 巻: 5 号: 1 ページ: 00190-2018
  • DOI: 10.1183/23120541.00190-2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Respiratory resistance among adults in a population-based cohort study in Northern Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura E, Tsuchiya N, Igarashi Y, Arakawa R, Nikkuni E, Tamai T, Tabata M, Ohkouchi S, Irokawa T, Ogawa H, Takai-Igarashi T, Suzuki Y, Kuriyama S, Tamiya G, Hozawa A, Yamamoto M, Kurosawa H.
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 30226-0
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2018.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral alveolar nitric oxide concentration reflects alveolar inflammation in autoimmune pulmonary alveolar proteinosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano T, Ohkouchi S, Tode N, Kobayashi M, Ono M, Satoh T, Mitsuishi Y, Watanabe A, Tabata M, Irokawa T, Ogawa H, Sugiura H, Kikuchi T, Akasaka K, Tazawa R, Inoue Y, Nakata K, Kurosawa H, Ichinose M.
  • 雑誌名: ERJ open research 巻: 4 号: 1 ページ: 00071-2017
  • DOI: 10.1183/23120541.00071-2017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bone marrow mesenchymal stromal cells protect allograft lung transplants from acute rejection via the PD-L1/IL-17A axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi Naoya、Watanabe Tatsuaki、Kanehira Masahiko、Watanabe Yui、Hoshikawa Yasushi、Notsuda Hirotsugu、Noda Masafumi、Sakurada Akira、Ohkouchi Shinya、Kondo Takashi、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: Surgical Today 巻: 48 号: 7 ページ: 726-734
  • DOI: 10.1007/s00595-018-1643-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] tanniocalcin-1 (STC1) Affects SMAD7 Epigenetics, Increases Glutathione Synthesis and Ameliorate Bleomycin Fibrosis Through Regulating Integrated Metabolic Pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: 米国胸部学会
  • 国際学会
• [学会発表] Stanniocalcin-1 (STC1) Affects SMAD7 Epigenetics, Increases Glutathione Synthesis And Ameliorate Bleomycin Fibrosis Through Regulating Integrated Metabolic Pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: 米国胸部学会（ATS) 年次総会 2020 フィラデルフィア
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive metabolome analysis reveals new mechanism of anti-fibrotic factor Stanniocalcin-1 (STC1) which modulate epigenetic regulation and oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: アジア太平洋呼吸器学会（APSR) 年次総会 2019 ハノイ
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive metabolome analysis reveals new mechanism of anti-fibrotic factor Stanniocalcin-1 (STC1) which modulate epigenetic regulation and oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: 米国胸部臨床学会
  • 国際学会
• [学会発表] New Insights of the Pathology of Pulmonary Fibrosis Revealed by Metabolome Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: 米国胸部臨床学会
  • 国際学会
• [学会発表] New Insights of the Pathology of Pulmonary Fibrosis Revealed by Metabolome Analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: 太平洋アジア呼吸器学会
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-fibrotic Factor Stanniocalcin1 (STC1) and Systemic Damage Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
  • 国際学会
• [図書] Disaster and Respiratory Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohkouchi Shinya, Yamauchi Kohei, Yamanda Shunsuke, Fujimoto Eisaku
  • 総ページ数: 178
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811325977
• [図書] Disaster and Respiratory Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohkouchi, Shinsuke Yamanda, Shu Hisata, Masao Tabata, Toshiya Irokawa, Hiromasa Ogawa, Hajime Kurosawa, Kohei Yamauchi, Keisaku Fujimoto
  • 総ページ数: 178
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811325977
• [産業財産権] コロナウイルス感染症の予防または治療剤 (2021)
  • 発明者名: 大河内眞也
  • 権利者名: 大河内眞也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021