新鮮気道分泌液の質的変化に起因する粘膜防御能脆弱化メカニズムの解明とその制御

• 研究課題/領域番号: 18K08137
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 玉田 勉 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (80396473)
• 研究分担者: 奈良 正之 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (70374999) ; 村上 康司 東北大学, 大学病院, 助教 (70633725)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 気道分泌 / COPD増悪 / 気道粘膜防御機構 / CFTR / HCO3- / 酸性 / COPD / LABA / 気道粘膜下腺 / 増悪 / 新鮮気道分泌液 / 過分泌 / 粘液線毛輸送能 / 呼吸器内科 / 気道粘膜防御

研究成果の概要

COPD増悪は予後に影響し予防対策が急務である。本研究ではウイルスや細菌など病原菌に対する気道粘膜防御機構の脆弱化メカニズム解明のために、気道粘膜下腺からの新鮮気道分泌に着目した。炎症惹起状態では定常状態に比して新鮮気道分泌速度が約3倍と過剰に増加し、分泌液pH値も約0.2程度と有意な病的酸性化を来した。COPD治療薬である3種類のLABAはこれらの変化を正常化した。その機序として気道分泌腺に発現する複数のイオンチャネルからのCl-分泌がHCO3-分泌にスイッチすることが重要であることを各種阻害剤や蛋白発現量の評価により確認した。本研究成果はCOPD増悪予防の新規治療開発に寄与しうる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

COPD増悪頻回例は呼吸機能の低下が著しく、症状が強く、生活の質が低下し、予後が悪化する。COPD増悪にかかる医療費は年間約6,000億円とCOPD全体の75%と試算される。COPD増悪抑制は疾患予後改善だけでなく医療資源の有効活用・医療費抑制のためにも急務である。本研究では、ヒト同様の構造的および機能的特徴を有するブタ気道からの新鮮分泌液の観察と解析に成功し、長時間作用性気管支拡張薬が気道分泌液を正常化し気道粘膜防御機構脆弱性の改善効果をもたらす可能性を初めて示した。本研究成果は、ウイルスや細菌感染など気道易感染性に伴って生じるCOPD増悪抑制のための新規治療法開発への基礎を提供する。

研究成果

• [雑誌論文] The Clinical Features of Patients with Sarcoidosis and Malignant Diseases in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamada T, Nara M, Murakami K, Gamo S, Aritake H, Shimizu M, Kazama I, Ichinose M and Sugiura H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 2 ページ: 209-216
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5441-20
  • NAID: 130007968940
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-01-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of indacaterol on the LPS-evoked changes in fluid secretion rate and pH in swine tracheal membrane. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aritake H, Tamada T, Murakami K, Gamo S, Nara M, Kazama I, Ichinose M and Sugiura H.
  • 雑誌名: Pflügers Archiv 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese respiratory society guidelines for the management of cough and sputum (digest edition). (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukae H et al.
  • 雑誌名: Respir Invest 巻: 59 号: 3 ページ: 270-290
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PGC-1α regulates airway epithelial barrier dysfunction induced by house dust mite (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Tsutomu、Ichikawa Tomohiro、Numakura Tadahisa、Yamada Mitsuhiro、Koarai Akira、Fujino Naoya、Murakami Koji、Yamanaka Shun、Sasaki Yusaku、Kyogoku Yorihiko、Itakura Koji、Sano Hirohito、Takita Katsuya、Tanaka Rie、Tamada Tsutomu、Ichinose Masakazu、Sugiura Hisatoshi
  • 雑誌名: Respiratory Research 巻: 22 号: 1 ページ: 63-63
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01663-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α 1-Adrenergic Receptor Blockade by Prazosin Synergistically Stabilizes Rat Peritoneal Mast Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe N, Toyama H, Ejima Y, Saito K, Tamada T, Yamauchi M, Kazama I.
  • 雑誌名: Biomed Research International 巻: 2020:3214186 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1155/2020/3214186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrosative stress in patients with asthma?chronic obstructive pulmonary disease overlap (2019)
  • 著者名/発表者名: Kyogoku Yorihiko、Sugiura Hisatoshi、Ichikawa Tomohiro、Numakura Tadahisa、Koarai Akira、Yamada Mitsuhiro、Fujino Naoya、Tojo Yutaka、Onodera Katsuhiro、Tanaka Rie、Sato Kei、Sano Hirohito、Yamanaka Shun、Itakura Koji、Mitsune Ayumi、Tamada Tsutomu、Akaike Takaaki、Ichinose Masakazu
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 144 号: 4 ページ: 972-983
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.04.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Beneficial effects of sunitinib on tumor microenvironment and immunotherapy targeting death receptor5 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Tsukita, Tatsuma Okazaki, Satoru Ebihara, Riyo Komatsu, Mayumi Nihei, Makoto Kobayashi, Taizou Hirano, Hisatoshi Sugiura, Tsutomu Tamada, Nobuyuki Tanaka, Yasufumi Sato, Hideo Yagita, Masakazu Ichinose
  • 雑誌名: OncoImmunology. 巻: 8(2) 号: 2 ページ: 1543526-1543526
  • DOI: 10.1080/2162402x.2018.1543526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR7 agonist attenuates acetylcholine-induced, Ca2+ -dependent ionic currents in swine tracheal submucosal gland cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Gamo S, Tamada T, Murakami K, Muramatsu S, Aritake H, Nara M, Kazama I, Okazaki T, Sugiura H, Ichinose M
  • 雑誌名: Exp Physiol 巻: 103 号: 11 ページ: 1543-1559
  • DOI: 10.1113/ep087221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Physical inactivity is associated with decreased growth differentiation factor 11 in chronic obstructive pulmonary disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Rie Tanaka, Hisatoshi Sugiura, Mitsuhiro Yamada, Tomohiro Ichikawa, Akira Koarai, Naoya Fujino, Satoru Yanagisawa, Katsuhiro Onodera, Tadahisa Numakura, Kei Sato, Yorihiko Kyogoku, Hirohito Sano, Shun Yamanaka, Tatsuma Okazaki, Tsutomu Tamada, Motohiko Miura, Tsuneyuki Takahashi, Masakazu Ichinose
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 巻: 13 ページ: 1333-1342
  • DOI: 10.2147/copd.s157035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 高齢者気管支喘息の併存症・合併症とその意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉
  • 雑誌名: 日内会誌 巻: 107 ページ: 2088-2096
• [学会発表] Long-acting bronchodilators improve lipopolysaccharide-induced swine airway hypersecretion as well as the abnormal acidification in pH. (2020)
  • 著者名/発表者名: Aritake H, Tamada T, Murakami K, Gamo S, Nara M, Sugiura H and Ichinose M.
  • 学会等名: European Respiratory Society Virtual 2020 Annual Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性リンパ腫に対するオビヌツズマブ併用療法により肺サルコイドーシスが増悪した1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上康司、玉田 勉、奈良正之、福原規子、榊原智博、杉浦久敏
  • 学会等名: 第40回日本サルコイドーシス／肉芽腫性疾患学会総会
• [学会発表] 新鮮ブタ気道分泌液pHに対する長時間作用性β2刺激薬（LABA）の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 有竹秀美、玉田 勉、村上康司、蒲生俊一、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] サルコイドーシスの血漿および尿中におけるリゾリン脂質産生酵素の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上康司、玉田 勉、三枝大輔、奈良正之、宮内栄作、有竹秀美、蒲生俊一、矢富 裕、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Recent trends of clinical features of sarcoidosis in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Tamada T, Gamo S, Nara M, Aritake H and Ichinose M
  • 学会等名: International Conference on Sarcoidosis and Interstitial Lung Diseases 2019 in Yokohama
  • 国際学会
• [学会発表] The clinical features of malignant diseases in Japanese patients with sarcoidosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aritake H, Tamada T, Murakami K, Nara M, Gamo S, Sugiura H and Ichinose M
  • 学会等名: International Conference on Sarcoidosis and Interstitial Lung Diseases 2019 in Yokohama.
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of long-acting bronchodilators on airway mucus quantity and quality (2019)
  • 著者名/発表者名: Aritake H, Tamada T, Murakami K, Gamo S, Nara M, Sugiura H and Ichinose M.
  • 学会等名: ATS International Conference in Dallas TX
  • 国際学会
• [学会発表] 教育セミナー1（講演2）Type2炎症の概念に基づく生物学的製剤の活用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉
  • 学会等名: 第6回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム15 テーマ 「喘息を取り巻く様々な環境」 加齢と喘息 (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉
  • 学会等名: 第68 回 日本アレルギー学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム テーマ COPD ACOガイドラインを超えて 末梢血好酸球増加はICS治療ターゲットになるか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 玉田 勉、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 長時間作用型気管支拡張薬が新鮮気道分泌液の特性に与える影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 有竹秀美、玉田 勉、村上康司、蒲生俊一、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] ヒトCOPD気道におけるToll様受容体 (TLR) 7の発現低下と気道分泌に与える影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 蒲生俊一、玉田 勉、村上康司、有竹秀美、村松聡士、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Asthma COPD overlap (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamada T
  • 学会等名: XXIV World Congress of Asthma
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] COPDに対する気管支拡張薬が気道被覆液の質的特性に及ぼす影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有竹秀美、玉田 勉、村上康司、蒲生俊一、村松聡士、奈良正之、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] TLR7刺激によるSarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase(SERCA) 作用亢進についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 蒲生俊一、玉田 勉、村上康司、有竹秀美 、村松聡士、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会