PDXモデルを使用したEGFR陽性肺腺がんに対するオシメルチニブ耐性機構の研究

• 研究課題/領域番号: 18K08141
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 北 賢二 金沢大学, がん進展制御研究所, 特任助手 (80625252)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: PDX / 肺がん / EGFR変異 / Osimertinib / オシメルチニブ耐性 / EGFR変異肺がん / オシメルチニブ / EGFR変異肺癌 / 肺腺癌 / SHOマウス / EGFR-TKI / 分子標的薬耐性 / MET増幅 / 肺腺がん / 耐性変異 / 肺癌

研究成果の概要

肺腺がんと診断された3例で、PDXモデルを確立した。手術時の検体（surgically resected tumors：SRT）とPDXモデルで生着した腫瘍において、H&E染色、免疫染色により比較し、組織型（分化度、間質量）が維持されていることを確認した。#11の症例ではオシメルチニブによる治療が著効し、腫瘍が消失したため、耐性を誘導できなかった。一方、#7の症例では、約100日でオシメルチニブ耐性化に成功し、オシメルチニブ耐性PDXモデルを確立した。以上の結果から、当初の目的であるPDXモデルの系を確立でき、PDXモデルによるEGFR阻害薬の治療効果判定に応用することを達成できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前臨床モデルであるヒトがん細胞株を用いた研究においては、患者の腫瘍が本来有している腫瘍組織微小環境や腫瘍不均一性が欠如しており、実臨床との薬剤感受性の乖離がしばしば問題となる。しかし、本研究で作製に成功したPDXモデルでは患者組織を反映しており、治療薬のスクリーニング、薬剤耐性研究に活用できる。さらに、PDXモデルを利用し解析することにより、肺がんの再発あるいはEGFR阻害薬耐性となった患者に新たな治療薬を提案でき、肺がん患者の予後改善につながることが期待され、本研究成果は社会的に意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] Transient IGF-1R inhibition combined with osimertinib eradicates AXL-low expressing EGFR mutated lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang Rong、Yamada Tadaaki、Kita Kenji、Taniguchi Hirokazu、Arai Sachiko、Fukuda Koji、Terashima Minoru、Ishimura Akihiko、Nishiyama Akihiro、Tanimoto Azusa、Takeuchi Shinji、Ohtsubo Koshiro、Wang Wei、Suzuki Takeshi、Yano Seiji et. al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 4607-4607
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18442-4
  • NAID: 120007186801
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Patient‐derived xenograft models of non‐small cell lung cancer for evaluating targeted drug sensitivity and resistance (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kita, Koji Fukuda, Hiro Takahashi, Azusa Tanimoto, Akihiro Nishiyama, Sachiko Arai, Shinji Takeuchi, Kaname Yamashita, Koshiro Ohtsubo, Sakiko Otani, Naohiro Yanagimura, Chiaki Suzuki, Hiroko Ikeda, Masaya Tamura, Isao Matsumoto, Seiji Yano
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110(10) 号: 10 ページ: 3215-3224
  • DOI: 10.1111/cas.14171
  • 査読あり / オープンアクセス