肺線維芽細胞の特殊性に基づいた呼吸器疾患の病態理解

• 研究課題/領域番号: 18K08170
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 齋藤 朗 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90591412)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 線維芽細胞 / 肺線維症 / 肺癌 / 転写因子 / スーパーエンハンサー / TBX4 / FOXL1 / 肺線維芽細胞 / RNAシーケンス / 遺伝子発現解析 / トランスクリプトーム / 転写制御 / 呼吸器疾患

研究成果の概要

異なる臓器由来の線維芽細胞の遺伝子発現の比較解析により、肺線維芽細胞で発現が高く、スーパーエンハンサーと関連する8個の転写因子（TBX2・TBX4・TBX5・HOXA5・FOXL1・FOXP1・MEIS1・TGIF1）を同定した。TBX4はマスター転写因子として機能しており、TGF-beta刺激により発現が抑制され、肺癌での発現が低かった。肺線維芽細胞においてFOXL1はFOXF1・FOXC2と共に活性化されており、TAZ/YAPシグナルやBMPシグナルの制御に関与しており、肺線維症での発現が高かった。肺線維芽細胞に特徴的な転写因子群が、肺癌・肺線維症の病態に関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺組織に由来する線維芽細胞において、組織特異的に発現している遺伝子群を同定し、機能的に重要性が高いと思われる転写因子（TBX4およびFOXL1）を選定し、その生理的・病理的な役割を検討した。これらの転写因子は肺癌や肺線維症において発現変化がみられており、これらの疾患の分子病態に関与している可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [国際共同研究] University of North Carolina(米国)
• [国際共同研究] Uppsala University(スウェーデン)
• [国際共同研究] Lund University(スウェーデン)
• [国際共同研究] McGill University Health Center(カナダ)
• [国際共同研究] Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [国際共同研究] University of North Carolina(米国)
• [雑誌論文] FOXL1 Regulates Lung Fibroblast Function via Multiple Mechanisms (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Naoya、Horie Masafumi、Suzuki Hiroshi I.、Saito Minako、Mikami Yu、Okuda Kenichi、Boucher Richard C.、Suzukawa Maho、Hebisawa Akira、Saito Akira、Nagase Takahide
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: 63 号: 6 ページ: 831-842
  • DOI: 10.1165/rcmb.2019-0396oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mouse model of asthma‐chronic obstructive pulmonary disease overlap induced by intratracheal papain (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Kensuke、Matsuzaki Hirotaka、Mikami Yu、Makita Kosuke、Miyakawa Kazuko、Miyashita Naoya、Hosoki Keisuke、Ishii Takashi、Noguchi Satoshi、Urushiyama Hirokazu、Horie Masafumi、Mitani Akihisa、Yamauchi Yasuhiro、Shimura Eri、Nakae Susumu、Saito Akira、Nagase Takahide、Hiraishi Yoshihisa
  • 雑誌名: Allergy 巻: 76 号: 1 ページ: 390-394
  • DOI: 10.1111/all.14528
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASCL1 promotes tumor progression through cell-autonomous signaling and immune modulation in a subset of lung adenocarcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyashita N, Horie M, Mikami Y, Urushiyama H, Fukuda K, Miyakawa K, Matsuzaki H, Makita K, Morishita Y, Harada H, Backman M, Lindskog C, Brunnstr;m H, Micke P, Nagase T, Saito A.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 489 ページ: 121-132
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.06.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exophilin-5 regulates allergic airway inflammation by controlling IL-33-mediated Th2 responses (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuhide Okunishi, Hao Wang, Maho Suzukawa, Ray Ishizaki, Eri Kobayashi, Miho Kihara, Takaya Abe, Jun-ichi Miyazaki, Masafumi Horie, Akira Saito, Hirohisa Saito, Susumu Nakae, Tetsuro Izumi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: - 号: 7 ページ: 3919-3935
  • DOI: 10.1172/jci127839
  • NAID: 40022605127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pleural thickening on screening chest X-rays: a single institutional study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Hakamata Y, Yamada Y, Sunohara M, Tarui M, Murano Y, Mitani A, Tanaka K, Nagase T, Yanagimoto S.
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 20(1) 号: 1 ページ: 138-138
  • DOI: 10.1186/s12931-019-1116-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An integrative transcriptome analysis reveals a functional role for thyroid transcription factor-1 in small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Miyashita N, Mattsson JSM, Mikami Y, Sandelin M, Brunnstrom H, Micke P, Nagase T, Saito A.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 246(2) 号: 2 ページ: 154-165
  • DOI: 10.1002/path.5109
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An Integrative Analysis of Transcriptome and Epigenome Features of ASCL1-Positive Lung Adenocarcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyashita N, Horie M, Suzuki HI, Yoshihara M, Djureinovic D, Persson J, Brunnstrom H, Lindskog C, Elfving H, Micke P, Saito A, Nagase T.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 13(11) 号: 11 ページ: 1676-1691
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2018.07.096
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular Analysis of Endothelial-mesenchymal Transition Induced by Transforming Growth Factor-β Signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki HI, Horie M, Mihira H, Saito A.
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: Aug 3 号: 138 ページ: 138-138
  • DOI: 10.3791/57577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of lung adenocarcinoma transcriptome subtypes from pathological images using deep convolutional networks (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Antonio, V. A. A., Ono, N., Saito, A., Sato, T., Altaf-Ul-Amin, M., & Kanaya, S.
  • 雑誌名: International journal of computer assisted radiology and surgery 巻: 13(12) 号: 12 ページ: 1905-1913
  • DOI: 10.1007/s11548-018-1835-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TGF-β Signaling in Lung Health and Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Horie M, Nagase T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19(8) 号: 8 ページ: 2460-2460
  • DOI: 10.3390/ijms19082460
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of TGF-β Signaling in Lung Cancer Associated with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Horie M, Micke P, Nagase T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19(11) 号: 11 ページ: 3611-3611
  • DOI: 10.3390/ijms19113611
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] YAP/TAZ Signaling as a Molecular Link between Fibrosis and Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Saito A, Nagase T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19(11) 号: 11 ページ: 3674-3674
  • DOI: 10.3390/ijms19113674
  • 査読あり / オープンアクセス