胸腺癌における新規治療標的遺伝子異常の探索

• 研究課題/領域番号: 18K08185
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
• 研究分担者: 田島 健 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50384102) ; 茂櫛 薫 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤講師 (60569292) ; 高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 胸腺癌 / 遺伝子異常 / チロシンキナーゼ / スクリーニング解析 / 遺伝子解析 / 新規治療標的

研究成果の概要

胸腺癌は全胸腺腫瘍の15％前後を占める極めて予後不良な胸部悪性疾患である。本研究は、胸腺癌患者の腫瘍組織を用いた網羅的なmRNAベース・スクリーニング解析による新規治療標遺伝子異常の探索である。我々はNanoString社のnCounter解析を用いて、胸腺癌の臨床検体腫瘍組織における93個のチロシンキナーゼ(Tyrosine kinase; TK)遺伝子をスクリーニングし、RNA sequencingの解析と併せて、幾つかのTK遺伝子の転写変異体を同定した。これらの遺伝子異常は胸腺癌患者の新規治療標的となる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

進行期胸腺癌では、プラチナ製剤併用、アンスラサイクリン系抗癌剤併用の治療レジメンが多く用いられてきたが、その奏功率は低く、予後は極めて不良である。現在、マルチキナーゼ阻害剤であるレンバチニブも既治療胸腺癌に対して適応拡大を受けている。しかし、胸腺癌治療については、その解析症例数の少なさや生存期間の短さから有望な治療標的遺伝子異常の同定や阻害剤の開発は十分に進んでいない現状である。本研究で同定された遺伝子転写変異体については胸腺癌において、まだ報告がなく、現在、極めて難治性疾患である胸腺癌患者の新規治療標的になる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Development of an optimal protocol for molecular profiling of tumor cells in pleural effusions at single-cell level (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Nakamura I, Ikegami M, Hasegawa N, Hayashi T, Ueno T, Kawazu M, Yagishita S, Goto Y, Shinno Y, Kojima Y, Takamochi K, Takahashi F, Takahashi K, Mano H, Kohsaka S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: － 号: 5 ページ: 2006-2019
  • DOI: 10.1111/cas.14821
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive functional evaluation of variants of fibroblast growth factor receptor genes in cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeda Nakamura I, Kohsaka S, Ikegami M, Ueno T, Li K, Beyett T, Koyama T, Shimizu T, Yamamoto N, Takahashi F, Takahashi K, Eck M, Mano H.
  • 雑誌名: NPJ Precision Oncology 巻: 16 号: 1 ページ: 66-66
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00204-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Zinc‐finger E‐box‐binding homeobox 1 (ZEB1) plays a crucial role in the maintenance of lung cancer stem cells resistant to gefitinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya Fariz et al.
  • 雑誌名: Thoracic Cancer 巻: in press 号: 10 ページ: 1536-1548
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa N, Kohsaka S, Kurokawa K, Shinno Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Suehara Y, Ishijima M, Goto Y, Kojima Y, Yonemori K, Hayashi T, Saito T, Shukuya T, Takahashi F, Takahashi K, Mano H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 112 号: 10 ページ: 4393-4403
  • DOI: 10.1111/cas.15084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of insulin-like growth factor-1 receptor confers acquired resistance to osimertinib in non-small cell lung cancer with EGFR T790M mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa D, Takahashi F, Mitsuishi Y, Tajima K, Hidayat M, Winardi W, Ihara H, Kanamori K, Matsumoto N, Asao T, Ko R, Shukuya T, Takamochi K, Hayashi T, Suehara Y, Takeda Nakamura I, Ueno T, Kohsaka S, Mano H, Takahashi K
  • 雑誌名: Thorac Cancer 巻: 11 号: 1 ページ: 140-149
  • DOI: 10.1111/1759-7714.13255
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Novel CD74-NRG2α Fusion From Comprehensive Profiling of Lung Adenocarcinoma in Japanese Never or Light Smokers (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka S, Hayashi T, Nagano M, Ueno T, Kojima S, Kawazu M, Shiraishi Y, Kishikawa S, Suehara Y, Takahashi F, Takahashi K, Suzuki K, Takamochi K, Mano H
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: － 号: 6 ページ: 30098-8
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2020.01.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological characteristics of lung adenocarcinoma with compound EGFR mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Kohsaka S, Takamochi K, Hara K, Kishikawa S, Sano K, Takahashi F, Suehara Y, Saito T, Takahashi K, Suzuki K, Yao T.
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 14 ページ: 42-51
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2020.07.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive assay for the molecular profiling of cancer by target enrichment from formalin‐fixed paraffin‐embedded specimens (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohsaka Shinji、Tatsuno Kenji、Ueno Toshihide、et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 4 ページ: 1464-1479
  • DOI: 10.1111/cas.13968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3874-3882
  • DOI: 10.1111/cas.13826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Factors and Efficacy of First-Line Chemotherapy in Patients with Advanced Thymic Carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Ko R, Shukuya T, Okuma Y, Tateishi K, Imai H, Iwasawa S, Miyauchi E, Fujiwara A, Sugiyama T, Azuma K, Muraki K, Yamasaki M, Tanaka H, Takashima Y, Soda S, Ishimoto O, Koyama N, Morita S, Kobayashi K, Nukiwa T, Takahashi K; North East Japan Study Group.
  • 雑誌名: Oncologist 巻: unknown 号: 10 ページ: 1210-1217
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0586
  • 査読あり
• [学会発表] 胸水中浮遊腫瘍細胞の網羅的遺伝子解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村育子、高阪真路、宿谷威仁、光石陽一郎、高橋史行、高橋和久、間野博行
  • 学会等名: 第62回日本肺癌学会学術講演会
• [学会発表] Activation of IGF1R receptor confers acquired resistance to osimertinib in EGFR-mutant NSCLC with T790M mutation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hayakawa, Fumiyuki Takahashi, Ken Tajima, Yoichiro Mitsuishi, Ikuko Takeda Nakamura, Wira Winardi, Yukina Shirai, Yosuke Miyashita, Tomoko Yamada, Keita Miura, Masahiro Torasawa, Hironari Matsuda, Tetsuhiko Asao, Takehito Shukuya, Kazuhisa Takahashi.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術講演会
• [学会発表] Highly sensitive fusion detection using plasma cell-free RNA in non-small-cell lung cancers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiko Hasegawa, Shinji Kohsaka, Kana Kurokawa, Yuki Shinno, Ikuko Nakamura, Toshihide Ueno, Yoshiyuki Suehara, Muneaki Ishijima, Yasushi Goto, Takuo Hayashi, Tsuyoshi Saito, Takehito Shukuya, Fumiyuki Takahashi, Kazuhisa Takahashi, Hiroyuki Mano.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術講演会
• [学会発表] インスリン様成長因子1受容体の活性化はT790M遺伝子変異陽性NSCLCにおけるオシメルチニブ耐性に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 早川乃介、髙橋史行、光石陽一郎、田島健、中村育子、松本直久、金森幸一郎、高遼、朝尾哲彦、宿谷威仁、嶋村尚子、和泉研太、Wira Winardi、白井由紀奈、虎澤匡洋、三浦啓太、藤岡雅大、高橋和久
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 進行EGFR遺伝子変異/ALK融合遺伝子陽性NSCLCにおける、治療開始後5年以降の経過の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 嶋村尚子，宿谷威仁，藤岡雅大，朝尾哲彦，白井由紀奈，三浦啓太, 和泉研太, 早川乃介，高遼，光石陽一郎，田島健，柴山里奈，嶋田奈緒子，髙橋史行，高橋和久
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 重複癌の既往と進行非小細胞肺癌に対する1次治療ペムブロリズマブの治療効果との関連の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三浦啓太、宿谷威仁、朝尾哲彦、阿部瞳、白井由紀奈、和泉研太、早川乃介、松本直久、金森幸一郎、嶋村尚子、光石陽一郎、田島健、柴山里奈、嶋田奈緒子、高橋史行、高遼、高橋和久
  • 学会等名: 第61回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] SLC7A11 expression confers cancer stem-like properties in small cell lung cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamenori S, Suina K, Yamasaki J, Shintani S, Otsuki Y, Hirata Y, Okazaki S, Tsuchihashi K, Sampetrean O, Mitsuishi Y, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O
  • 学会等名: American Association of Cancer Research(AACR) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Phase I study of afatinib plus bevacizumab in patients with advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations (2019)
  • 著者名/発表者名: Tokito T, Ko R, Imamura C, Shukuya T, Shimada N, Koyama R, Yamada K, Ishii H, Azuma K, Takahashi K.
  • 学会等名: World Conference on Lung Cancer (WCLC)
  • 国際学会
• [学会発表] Usefulness of elastography strain ratio for the evaluation of benign and malignant lesions during endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujioka M, Takagi H, Motomura H, Hayashi M, Kuwasaki E, Asao T, Ichikawa M, Mitsuishi Y, Shimada N, Nagaoka T, Suzuki T, Takahashi K.
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Respirology (APSR), International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The role of histone deacetylase in the maintenance of gefitinib-resistant lung cancer stem cells with epidermal growth factor receptor mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nurwidya F, Takahashi F, Hidayat M, Wirawan A, Baskoro H, Kato M, Tajima K, Shimada N, Andarini S.L, Yunus F, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Pneumothorax in patients with idiopathic interstitial pneumonias. (2018)
  • 著者名/発表者名: Haraguchi M, Kato M, Nakamura T, Horikoshi K, Yoshikawa H, Ihara H, Asao T, Okamoto S, Takagi H, Takahashi F, Sekiya M, Seyama K, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Usual interstitial pneumonia pattern in the lower lung lobes as a prognostic factor in idiopathic pleuroparenchymal fibroelastosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono K, Kato M, Nakamura T, Yamada T, Tajima M, Ihara H, Tajima K, Shiota S, Takahashi F, Sasaki S, Seyama K, Takahashi K.
  • 学会等名: American Thoracic Society 2018 International Conference
  • 国際学会