近位尿細管管腔側酸分泌におけるNBCn2の生理的・病態生理的意義

• 研究課題/領域番号: 18K08201
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 東京大学 (2020-2021); 東京学芸大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 鈴木 正志 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (90595662)
• 研究分担者: 堀田 晶子 東京大学, 医学部附属病院, 届出診療員 (20534895) ; 中村 元信 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40459524) ; 佐藤 信彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80572552) ; 山崎 修 帝京大学, 医学部, 講師 (80757229)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: NBCn2 / 近位尿細管 / 酸塩基平衡 / 腎臓内科学

研究成果の概要

近位尿細管管腔側のナトリウム依存性酸塩基輸送はNHE3が主に担っているとされていたが疑問も呈されていた。本研究では単離近位尿細管で酸塩基輸送を解析した。NHE阻害剤EIPAにより酸塩基輸送は10-50%抑制しか抑制されなかったが、DIDSにより30-50%、EIPA、DIDSの同時添加で80%以上が抑制された。近年DIDS感受性のNBCn2の近位尿細管への発現が報告されていた。NBCn2に対するsiRNAにより近位尿細管管腔側の酸塩基輸送は約50%抑制され、免疫組織染色によりNBCn2の発現を確認した。これらから近位尿細管管腔側にNBCn2が発現し、酸塩基輸送に関与している可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では主にNa/H交換輸送体(NHE)3が司るとされてきた近位尿細管管腔側のナトリウム依存性酸塩基輸送がNHE3だけでなくNa-HCO3共輸送体NBCn2により行われていることを示すことができた。ナトリウムは血液中の主要な電解質であり、血圧のコントロールに重要な役割を果たしている。一方、近位尿細管は糸球体で濾過されたナトリウムの約80%を再吸収しており、今後血圧調節のメカニズム解明や新たな降圧剤開発に貢献できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Insulin promotes sodium transport but suppresses gluconeogenesis via distinct cellular pathways in?human and rat renal proximal tubules (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Motonobu、Tsukada Hiroyuki、Seki George、Satoh Nobuhiko、Mizuno Tomohito、Fujii Wataru、Horita Shoko、Moriya Kyoji、Sato Yusuke、Kume Haruki、Nangaku Masaomi、Suzuki Masashi
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 97 号: 2 ページ: 316-326
  • DOI: 10.1016/j.kint.2019.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electrolyte transport in the renal collecting duct and its regulation by the renin?angiotensin?aldosterone system (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Osamu、Ishizawa Kenichi、Hirohama Daigoro、Fujita Toshiro、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Clinical Science 巻: 133 号: 1 ページ: 75-82
  • DOI: 10.1042/cs20180194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcineurin dephosphorylates Kelch-like 3, reversing phosphorylation by angiotensin II and regulating renal electrolyte handling (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa Kenichi、Wang Qin、Li Jinping、Yamazaki Osamu、Tamura Yoshifuru、Fujigaki Yoshihide、Uchida Shunya、Lifton Richard P.、Shibata Shigeru
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 116 号: 8 ページ: 3155-3160
  • DOI: 10.1073/pnas.1817281116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modulation of Cl- signaling and ion transport by recruitment of kinases and phosphatases mediated by the regulatory protein IRBIT (2018)
  • 著者名/発表者名: Vachel Laura、Shcheynikov Nikolay、Yamazaki Osamu、Fremder Moran、Ohana Ehud、Son Aran、Shin Dong Min、Yamazaki-Nakazawa Ai、Yang Chin-Rang、Knepper Mark A.、Muallem Shmuel
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 号: 554
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat5018
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 副甲状腺ホルモンはPKC/FOXO1を介して近位尿細管糖新生を亢進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 塚田 弘之、中村 元信、水野 智仁、佐藤 信彦、佐藤 悠佑、堀田 晶子、関 常司、久米 春喜、南学 正臣、鈴木 正志
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Parathyroid Hormone Enhances Gluconeogenesis via the PKC/FoxO1 Pathway in Proximal Tubules (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Tsukada, Motonobu Nakamura, Shoko Horita, Wataru Fujii, Tomohito Mizuno, Nobuhiko Satoh, Yusuke Sato, George Seki, Haruki Kume, Masaomi Nangaku, Masashi Suzuki.
  • 学会等名: Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Insulin Stimulates V-ATPase on Renal Proximal Tubules via the Akt/mTORC2 Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Motonobu Nakamura, Nobuhiko Satoh, Hiroyuki Tsukada, Tomohito Mizuno, Wataru Fujii, Shoko Horita, Masaomi Nangaku, Masashi Suzuki
  • 学会等名: Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] ROLES OF NA+/HCO3- COTRANSPORTER NBCN2 IN ACID-BASE TRANSPORT IN THE APICAL MEMBRANE OF RENAL PROXIMAL TUBULES (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M, Suzuki, A, Horita, S, Satoh, N, Tsukada, H, Sato, Y, Seki, G, Kume, H, Nangaku, M, Suzuki, M
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] EFFECTS OF PARATHYROID HORMONE ON GLUCOSE METABOLISM IN RENAL PROXIMAL TUBULES (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, H, Nakamura, M, Satoh, N, Mizuno, T, Sato, Y, Horita, S, Seki, G, Kume, H, Nangaku, M, Suzuki, M
  • 学会等名: ISN World Congress of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] 近位尿細管ナトリウム輸送調節におけるWNK1/OSR1経路の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村元信、佐藤信彦、塚田弘之、水野智仁、佐藤悠佑、堀田晶子、関常司、鈴木正志、久米春喜、南学正臣
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 副甲状腺ホルモンは近位尿細管ナトリウム輸送と糖新生に関与している (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚田 弘之、佐藤信彦、中村 元信、水野智仁、佐藤悠佑、堀田晶子、関常司、鈴木正志、久米春喜、南学正臣
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] A Pivotal Role of WNK1/OSR1 Pathway in Regulation of Renal Proximal (2018)
  • 著者名/発表者名: Motonobu Nakamura, Shoko Horita, Nobuhiko Satoh, George Seki, Tomohito Mizuno, Hiroyuki Tsukada, Yusuke Sato, Haruki Kume, Masaomi Nangaku, Masashi Suzuki.
  • 学会等名: Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel I551F Mutant of Na+/HCO3- Cotransporter NBCe1 Has Cytosolic Retention and Diminishes Transport Activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Osamu Yamazaki, Maho Yamashita, Jinping Li, Tadashi Yoshida, Junichi Hirahashi, Shigeru Shibata, Matsuhiko Hayashi.
  • 学会等名: Annual Meeting of The American Society of Nephrology
  • 国際学会