腹膜透析による補体系への影響と、腹膜傷害進展への機序の解明及びその制御

• 研究課題/領域番号: 18K08206
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 水野 正司 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20303638)
• 研究分担者: 鈴木 康弘 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (20584676) ; 伊藤 恭彦 愛知医科大学, 医学部, 教授 (60402632)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 人工透析 / 腹膜透析 / 補体活性化 / 補体制御 / 腹膜傷害 / 腹膜炎 / 人工透析学 / 補体 / 真菌性腹膜炎

研究成果の概要

①現在、抗補体(C)薬としてヒトに使用されているC1インヒビターによる、腹膜透析(PD)関連真菌性腹膜炎動物モデルにおける腹膜傷害の抑制効果を明らかにした。さらに、現在、腹膜傷害から被嚢性腹膜硬化症（EPS）に至る過程へのC終末経路(TP)の関与について、動物モデルでC関連蛋白の遺伝子改変動物、中和抗体等を用いた検討を進めている。
②ヒトPD排液を用いて、中性化PD液によるPD導入時でC活性化亢進による腹腔内の好酸球増多を報告した。PD治療期間1～3年間に、PD患者の腹膜中皮初代培養細胞（HMPC）の膜C制御因子の発現が時間経過と共に増強することを確認した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

PDとCの関連性の探求は、世界に先駆けて我々が開拓進めている研究分野である。今回の我々の研究成果は、PDが腹膜のC活性および制御系に与えることを証明し、腹膜炎による腹膜傷害に抗C薬が治療の選択肢となる可能性を示した。また、腹膜炎や腹膜傷害とEPS 発症進展に対して抗C薬の治療選択の糸口となり、更に腹膜傷害進展の証明や、腹膜傷害とEPS進展を予想するC関連のバイオマーカーの発見が、より長期に安全な PD の実現につながる可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Refractory Hypotension Caused by Selenium Deficiency in a Patient on Peritoneal Dialysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryuge A, Kim H, Suzuki Y, Okazaki M, Kojima H, Saito S, Kato N, Ishimoto T, Kosugi T, Maruyama S, Mizuno M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 15 ページ: 2461-2464
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6632-20
  • NAID: 130008070597
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-08-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral Antibiotics are Effective for Preventing Colonoscopy-associated Peritonitis as a Preemptive Therapy in Patients on Peritoneal Dialysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Mizuno M, Kojima H, Sato Y, Kim H, Kinashi H, Katsuno T, Maruyama S, Ito Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 3 ページ: 353-356
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5092-20
  • NAID: 130007979708
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-02-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of temporary metastatic pulmonary calcification on peritoneal dialysis accompanied with ectopic hyperparathyroidism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawase K, Takagi K, Mizuno M, Horie M.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. 巻: 95 号: 3 ページ: 161-165
  • DOI: 10.5414/cn110337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and utility of the alpha replacer for treatment of intraluminal obstruction of peritoneal catheters by fibrin clots. (2021)
  • 著者名/発表者名: Asai A, Kinashi H, Suzuki Y, Kojima H, Sato Y, Matsuoka N, Asai N, Kuroyanagi Y, Yamaguchi M, Nobata H, Katsuno T, Ishimoto T, Mizuno M, Ito Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 25 号: 4 ページ: 418-427
  • DOI: 10.1007/s10157-020-02001-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] C1 inhibitor mitigates peritoneal injury in zymosan-induced peritonitis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ozeki T, Mizuno M, Iguchi D, Kojima H, Kim H, Suzuki Y, Kinashi H, Ishimoto T, Maruyama S, Ito Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: － 号: 6 ページ: F1123-F1132
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00600.2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful Introduction of Peritoneal Dialysis in an End-stage Renal Failure Patient with Idiopathic Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yasuhiro、Mizuno Masashi、Sakata Fumiko、Kojima Hiroshi、Sato Yuka、Kishimoto Mayuko、Suzuki Nobuaki、Kinashi Hiroshi、Saito Shoji、Katsuno Takayuki、Kosugi Tomoki、Maruyama Shoichi、Murata Makoto、Kiyoi Hitoshi、Ito Yasuhiko
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 5 ページ: 683-687
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3775-19
  • NAID: 130007804622
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-03-01
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Vasculopathy plays an important role during the development and relapse of encapsulating peritoneal sclerosis with conventional peritoneal dialysis solutions (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Tawada, Yasuhiko Ito, Masataka Banshodani, Masahiro Yamashita, Sadanori Shintaku, Ting Sun, Yasuhiro Suzuki, Hiroshi Kinashi, Yoko Kubo, Masahiko Ando, Makoto Yamaguchi, Takayuki Katsuno, Masashi Mizuno, Hideki Kawanishi
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: ー 号: 8 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1093/ndt/gfaa073
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact on survival of urgent dialysis initiation in patients with end-stage renal disease: a case-control study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takagi K, Mizuno M, Kawase K, Minoshima K, Tamada M, Horie M.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 24 号: 12 ページ: 1154-1161
  • DOI: 10.1007/s10157-020-01931-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effectiveness and safety of computed tomographic peritoneography and video-assisted thoracic surgery for hydrothorax in peritoneal dialysis patients: A retrospective cohort study in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka N, Yamaguchi M, Asai A, Kamiya K, Kinashi H, Katsuno T, Kobayashi T, Tamai H, Morinaga T, Obayashi T, Nakabayashi K, Koide S, Nakanishi M, Koyama K, Suzuki Y, Ishimoto T, Mizuno M, Ito Y.
  • 雑誌名: Plos One 巻: Sep 3; 15(9) 号: 9 ページ: e0238602-e0238602
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0238602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eculizumab for pediatric Dense Deposit Disease: a case report and literature review. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kasahara K, Gotoh Y, Majima H, Takeda A, Mizuno M.
  • 雑誌名: Clin Nephrol. Case Studies 巻: 8 号: 01 ページ: 96-120
  • DOI: 10.5414/cncs110309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary salt restriction during conservative therapy may prevent declines in residual renal function for the first year after starting peritoneal dialysis in patients with end-stage renal diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu T, Mizuno M, Suzuki Y, Nomori S, Shiga Y, Sun T, Ishii T, Hiroshi Kojima H, Katsuno T, Nakamura T, Kosugi T, Maruyama S, Koyama T, Noguchi S, Ito Y.
  • 雑誌名: Integr Food Nutr Metab, 巻: - 号: 1
  • DOI: 10.15761/ifnm.1000276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diffrences in peritoneal solute transport rates in peritoneal dialysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano M, Ishii T, Hirayama A, Mizuno M, Suzuki Y, Sakata F, Akiyama S, Maruyama S, Soga T, Kinashi H, Katsuno T, Ito Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 23 号: 1 ページ: 122-134
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1611-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase of eosinophil in dialysate during induction of peritoneal dialysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto E, Mizuno M, Suzuki Y, Kobayashi K, Sakata F, Kariya T, Katsuno T, Maruyama S, Ito Y.
  • 雑誌名: Perit Dial Int. 巻: 39 号: 1 ページ: 90-92
  • DOI: 10.3747/pdi.2017.00205
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of long-term treatment with low-GDP, pH-neutral solutions on peritoneal membranes in peritoneal dialysis patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tawada H, Hamada C, Suzuki Y, Sakata F, Sun T, Kinashi H, Katsuno T, Takei Y, Maruyama S, Honda K, Mizuno M, Ito Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 23 号: 5 ページ: 689-699
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1679-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Excessive salt intake increases peritoneal solute transport rate via local tonicity-responsive enhancer binding protein in subtotal nephrectomized mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sun Ting、Sakata Fumiko、Ishii Takako、Tawada Mitsuhiro、Suzuki Yasuhiro、Kinashi Hiroshi、Katsuno Takayuki、Takei Yoshifumi、Maruyama Shoichi、Mizuno Masashi、Ito Yasuhiko
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 34 号: 12 ページ: 2031-2042
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz045
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Connective tissue growth factor is correlated with peritoneal lymphangiogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinashi Hiroshi、Toda Naohiro、Sun Ting、Nguyen Tri Q.、Suzuki Yasuhiro、Katsuno Takayuki、Yokoi Hideki、Aten Jan、Mizuno Masashi、Maruyama Shoichi、Yanagita Motoko、Goldschmeding Roel、Ito Yasuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 12175-12175
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48699-9
  • NAID: 120006958096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complement regulation and kidney diseases: recent knowledge of the double-edged roles of complement activation in nephrology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Suzuki Y, Ito Y.
  • 雑誌名: Clinical Experimental Nephrology 巻: 22 号: 1 ページ: 3-14
  • DOI: 10.1007/s10157-017-1405-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β1-VEGF-A pathway induces neoaniogenesis with peritoneal fibrosis in patients undergoing pertoneal dialysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kariya T., Nishimura H., Mizuno M., Suzuki Y, Matsukawa Y., Sakata F., Maruyama S., Takei Y., Ito Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 314 号: 2 ページ: F167-F180
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00052.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Investigation on the benefits of mycophenolate mofetil and therapeutic drug monitoring in the treatment of Japanese patients with lupus nephritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Katsuno T, Ozaki T, Ozeki T, Hachiya A, Kim H, Kato N, Ishimoto T, Kato S, Kosugi T, Mizuno M, Ito Y, Marutama S.
  • 雑誌名: Clin Exp nephrol. 巻: 22 号: 6 ページ: 1341-1350
  • DOI: 10.1007/s10157-018-1590-2
  • NAID: 120006627981
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Status of Peritoneal Dialysis in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Tawada M, Tine S, Mizuno M, Suzuki Y, Katsuno T.
  • 雑誌名: Contrib Nephrol. 巻: 196 ページ: 123-128
  • DOI: 10.1159/000485711
  • ISBN: 9783318062977, 9783318062984
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-C5a complementary peptide mitigates zymosan-induced severe peritonitis with fibrotic encapsulation in rat pretreated with methylglyoxal. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iguchi D, Mizuno M, Suzuki Y, Sakata Y, Maruyama Y, Okata A, Okada H, Ito Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physol. 巻: 315 号: 6 ページ: F1732-F1746
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00172.2018
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of frequency and kinds of alarm histories of Home PD system「Kaguya」during the introduction period in a single center. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu T, Mizuno M, Suzuki Y, Nomori S, Suzuki M, Shiga Y, Sato Y, Kojima H, Nakamura T, Maruyama S, Koyama T.
  • 学会等名: APCN 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Cases of acute appendicitis in patients on peritoneal dialysis (PD) in a single center during 15 years. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Suzuki Y, Kojima H, SatoY, Kinashi H, Katsuno T, Kosugi T, Maruyama S, Ito Y.
  • 学会等名: APCN 2020
  • 国際学会
• [学会発表] ラット腹膜炎モデルにおいてC1-inhibitorは腹膜傷害の軽減に有効である (2020)
  • 著者名/発表者名: 尾関俊和、水野正司、鈴木康弘、小島博、福井聡介、山下良子、神谷知明、丸山彰一、伊藤恭彦
  • 学会等名: 第65回日本透析医学会学術集会
• [学会発表] Educational conference 1: Case discussion on management of PD related infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Szeto CC, Mizuno M, Li PKT.
  • 学会等名: APCM-ISPD2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innate immunity in peritoneal cavity in peritoneal dialysis (PD) ～Peritoneal injuries and roles of the complement system in PD～ (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Suzuki Y, Ito Y.
  • 学会等名: APCM-ISPD2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Differences in peritoneal solute: transport rates of small-seized molecules in peritoneal dialysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano M, Ishii T, Mizuno M，Suzuki Y，Sakata F，Akiyama S，Maruyama S，Kinashi H，Katsuno T，Ito Y.
  • 学会等名: APCM-ISPD2019
  • 国際学会
• [学会発表] Peritoneal expression of membrane complement regulators in peritoneal dialysis patients with fungal peritonitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukui S，Suzuki Y，MTawada M， Kojima H，Yuka Sato Y，Sugiyama N， Ting S，Yamashita R，Ozeki T， Kamiya T，Matsukawa Y，Imai M，Maruyama S，Ito Y，Mizuno M
  • 学会等名: APCM-ISPD2019
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of Long-term Treatment with Neutral Solutions on Peritoneal Membranes in Peritoneal Dialysis Patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tawada M, Ito Y, Hamada C, Mizuno M, Suzuki Y, Sun T, Kinashi H, Katsuno T, Honda K, Maruyama S
  • 学会等名: APCM-ISPD2019
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary salt restriction may be related to prevent declines in residual renal function (RRF) for the first year after starting peritoneal dialysis (PD) therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu T, Mizuno M, Suzuki Y, Nomori S, Shiga Y, Ishii T, Kojima H, Nakamura T, Maruyama S, Ito Y, Koyama T.
  • 学会等名: APCM-ISPD2019
  • 国際学会
• [学会発表] TGF-β1-VEGF-A pathway and neoangiogenesis in patients of peritoneal dialysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kariya T, Nishimura H, Mizuno M, Suzuki Y, Matsukawa Y, Sakata F, Maruyama S, Takei Y, Ito Y.
  • 学会等名: APCM-ISPD2019
  • 国際学会
• [学会発表] CD55 expression changes in mesothelial cells of patients on peritoneal dialysis (PD) therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: 15.Ozeki T, Mizuno M, Kobayashi K, Iguchi D, Sei Y, Suzuki Y, Kojima H, Fukui S, Yamashita R, Kinashi H, Imai M, Maruyama S, Ito Y.
  • 学会等名: 17th European meeting of complement in human disease
  • 国際学会
• [学会発表] C5 plays some roles to develop severe peritoneal injuries of a zymosan-induced peritonitis pretreated with methylglyoxal in rat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno M, Iguchi D, Shigemoto E, Kobayashi K, Sakata F, Kinashi H, Suzuki Y, Maruyama S, Ito Y
  • 学会等名: 2018 ISPD
  • 国際学会
• [学会発表] Induction of peritoneal dialysis in an end stage renal failure patient with aplastic anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Mizuno M, Sakata F, Katsuno T, Maruyama S, Ito Y
  • 学会等名: 2018 ISPD
  • 国際学会
• [学会発表] Apoptosis inhibitor of macrophage promoted engulfment of necrotic debris by macrophages and mesothelial cell. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Tomita T, Suzuki Y, Sakata F, Arai S, Miyazaki T, Maruyama S, Mizuno M
  • 学会等名: 2018 ISPD
  • 国際学会
• [学会発表] High salt intake increases baseline peritoneal solute transport rate in nephrectotomized mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun T, Mizuno M, Suzuki C, Sakata F, Tomita T, Maruyama S, Ito Y
  • 学会等名: 2018 ISPD
  • 国際学会
• [学会発表] Sodium restricted diet during conservative therapy in patients with end-stage renal diseases may rescue residual renal function for the first year after starting peritoneal dialysis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu H, Mizuno M, Nomori S, Sakata F, Suzuki Y, Kosuhi T, Maruyama S, Ito Y, Noguchi S
  • 学会等名: 55th ERA-EDTA congress
  • 国際学会
• [学会発表] Comprehensive analysis of complement proteins and genes in thrombotic microangiopathy by the Japanese Association for Complement Research (JACR). (2018)
  • 著者名/発表者名: Hidaka, Y., Inoue, N., Ohtani, K., Ohtsuka, Y., Sawai, T., Miyata, T., Ohsawa, I., Okada, H., Kinoshita, T., Sekine, H., Tsukamoto, H., Nakao, M., Mizuno, M., Murakami, Y., Horiuchi, T., Wakamiya, N
  • 学会等名: The 27th International complement workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Peritoneal expression of membrane complement regulators in peritoneal dialysis patients with fungal peritonitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukui S, Suzuki Y, Tawada M, Matsukawa Y, Imai M, Maruyama S, Ito Y, Mizuno M
  • 学会等名: The 27th International complement workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Extracellular histones decrease the expression of membrane complement regulators. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno T, Nagano F, Mizuno M, Iwata A, Takahashi K, Tsuboi N, Maruyama S, Nagamatsu T, Imai M
  • 学会等名: The 27th International complement workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Safety and effectiveness of eculizumab for adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome in Japan: interim analysis of post-marketing surveillance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Kato H, Miyakawa Y, Hidaka Y, Inoue N, Ito S, Kagami S, Kaname S, Matsumoto M, Mizuno M, Matsuda T, Shimono A, Maruyama S, Fujimura Y, Nangaku M.
  • 学会等名: ASN kidney week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] High Salt Intake Increases Baseline Peritoneal Transport Rate Through Local TonEBP Activation in Subtotal Nephrectomized Mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun T, Mizuno M, Suzuki Y, Tomita T, Sakata F, Maruyama S, Katsuno T, Kinashi H, Ito Y
  • 学会等名: ASN kidney week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Connective Tissue Growth Factor Is Correlated with Peritoneal Lymphangiogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinashi H, Yanagita M, Goldschmeding R, Ito Y, Toda N, Nguyen TQ, Suzuki Y, Katsuno T, Yokoi H, Aten J, Mizuno M, Maruyama S.
  • 学会等名: ASN kidney week 2018
  • 国際学会