浸透圧応答転写因子NFAT5の慢性腎障害進展における意義

• 研究課題/領域番号: 18K08247
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 泉 裕一郎 熊本大学, 病院, 特任准教授 (20736243)
• 研究分担者: 向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / NFAT5 / 腎尿細管 / 腎線維化 / 尿濃縮 / 慢性腎障害 / 転写因子 / 浸透圧 / 尿細管

研究成果の概要

薬剤誘導性、尿細管細胞特異的NFAT5ノックアウト（KO）マウスを樹立し、浸透圧応答転写因子NFAT5の慢性腎障害の進展における役割について検討した。NFAT5 KOマウスは、多尿と血圧高値、高ナトリウム血症を示した。片側尿管結紮術による腎線維化モデルを作製したところ、KOマウスは野生型（WT）マウスに比べて、線維化が有意に進展した。また、各種腎障害マーカーの発現が増加し、アポトーシスが誘導された。マクロファージ関連マーカーの発現も増加していた。尿細管細胞のNFAT5は、尿細管細胞を保護することにより、マクロファージの遊走と炎症を抑え、腎線維化進展の抑制に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、我が国では成人人口の13％にあたる患者が存在するとされる慢性腎臓病（CKD）の新規治療法の開発に資するものである。CKDの原因は、腎炎などの腎臓から発症するものだけでなく、高血圧、糖尿病などの生活習慣病、膠原病など多岐に及ぶが、その進行は、腎組織の線維化という共通の過程を経て、末期腎不全に至る。本研究により、腎臓において強い活性を有するNFAT5がCKDにおける腎線維化の進展抑制に寄与することが新たに明らかとなった。また、本研究により、腎臓のNFAT5が食塩摂取により誘発される高血圧においても重要な役割を果たすことが示唆された。新規治療への応用に向けて、さらなる研究の進展が望まれる。

研究成果

• [国際共同研究] Universitat Pompeu Fabra(スペイン)
• [国際共同研究] University of Florida(米国)
• [雑誌論文] Regulation of Rhcg, an ammonia transporter, by aldosterone in the kidney. (2021)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Izumi Y, Yasuoka Y, Nakagawa T, Ono M, Maruyama K, Matsuo N, Hiramatsu A, Inoue H, Nakayama Y, Nonoguchi H, Lee HW, Weiner ID, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M.
  • 雑誌名: J Endocrinol. 巻: in press 号: 2 ページ: 95-112
  • DOI: 10.1530/joe-20-0267
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ATP産生障害と代謝性アシドーシス (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、向山政志
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 90 ページ: 367-371
• [雑誌論文] Ablation of Myeloid Cell MRP8 Ameliorates Nephrotoxic Serum-induced Glomerulonephritis by Affecting Macrophage Characterization through Intraglomerular Crosstalk (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Kuwabara Takashige、Mori Kiyoshi、Kan Youngna、Sato Yuki、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Yokoi Hideki、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 3056-3056
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59970-9
  • NAID: 120006956435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The predictive role of serum calprotectin on mortality in hemodialysis patients with high phosphoremia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanki Tomoko、Kuwabara Takashige、Morinaga Jun、Fukami Hirotaka、Umemoto Shuro、Fujimoto Daisuke、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Tajiri Saeko、Tajiri Tetsuya、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 21 号: 1 ページ: 158-158
  • DOI: 10.1186/s12882-020-01812-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Erythropoietin production by the kidney and the liver in response to severe hypoxia evaluated by Western blotting with deglycosylation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Yasuoka, Takashi Fukuyama, Yuichiro Izumi, Yushi Nakayama, Hideki Inoue, Kengo Yanagita, Tomomi Oshima, Taiga Yamazaki, Takayuki Uematsu 2, Noritada Kobayashi 2, Yoshitaka Shimada 5, Yasushi Nagaba, Masashi Mukoyama, Tetsuro Yamashita, Yuichi Sato, Jeff M Sands, Katsumasa Kawahara, Hiroshi Nonoguchi
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 12 号: 12
  • DOI: 10.14814/phy2.14485
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppressed ER-associated degradation by intraglomerular cross talk between mesangial cells and podocytes causes podocyte injury in diabetic kidney disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto D, Kuwabara T, Hata Y, Umemoto S, Kanki T, Nishiguchi Y, Mizumoto T, Hayata M, Kakizoe Y, Izumi Y, Takahashi S, Mukoyama M.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 号: 11 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1096/fj.202000078rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation of endogenous erythropoietin and exogenous ESAs by Western blotting. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Y, Fukuyama T, Izumi Y, Yamashita T, Nakayama Y, Inoue H, Yanagita K, Oshima T, Yamazaki T, Uematsu T, Kobayashi N, Shimada Y, Nagaba Y, Mukoyama M, Sato Y, Sands JM, Kawahara K, Nonoguchi H.
  • 雑誌名: Heliyon. 巻: 6 号: 11 ページ: e05389-e05389
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e05389
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and arterial stiffness in patients receiving maintenance hemodialysis: A cross-sectional study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukami H, Morinaga J, Okadome Y, Nishiguchi Y, Iwata Y, Kanki T, Nakagawa T, Izumi Y, Kakizoe Y, Kuwabara T, Horiguchi H, Sato M, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri T, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 315 ページ: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.10.890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 酸塩基平衡とカリウム代謝の関連と慢性腎臓病における管理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、向山政志
  • 雑誌名: 日本腎臓学会誌 巻: 62 ページ: 808-814
• [雑誌論文] 酸・塩基平衡異常－アシドーシスとアルカローシス (2020)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、向山政志
  • 雑誌名: 月刊薬事 巻: 62 ページ: 2137-2141
• [雑誌論文] Insufficiency of urinary acid excretion of overweight or obese patients with chronic kidney disease and its involvement with renal tubular injury. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Izumi Y, Nakayama Y, Inoue H, Marume T, Matsuo N, Hiramatsu A, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Nonoguchi H, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 24 号: 11 ページ: 1131-1141
  • DOI: 10.1111/nep.13553
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful full-term delivery in a patient with maintenance hemodialysis using natriuretic peptides as volume markers without X-ray examination: a case report and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuo Naomi、Nakayama Yushi、Inoue Hideki、Izumi Yuichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Renal Replacement Therapy 巻: 5 号: 1
  • DOI: 10.1186/s41100-019-0227-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autosomal dominant Alport syndrome due to a COL4A4 mutation with an additional ESPN variant detected by whole-exome analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yuichiro, Hamaguchi Ami, Miura Rei, Nakagawa Terumasa, Nakagawa Miyuki, Saida Ken, Miyake Noriko, Nagayoshi Yu, Kakizoe Yutaka, Miyoshi Taku, Kohda Yukimasa, Misumi Yohei, Matsumoto Naomichi, Ando Yukio, Mukoyama Masashi.
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 59-64
  • DOI: 10.1007/s13730-019-00429-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating angiopoietin-like protein 2 levels and mortality risk in patients receiving maintenance hemodialysis: a prospective cohort study (2019)
  • 著者名/発表者名: Morinaga J, Kakuma T, Fukami H, Hayata M, Uchimura K, Mizumoto T, Kakizoe Y, Miyoshi T, Shiraishi N, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Okadome Y, Sato M, Horiguchi H, Sugizaki T, Kadomatsu T, Miyata K, Tajiri S, Tajiri T, Tomita K, Kitamura K, Oike Y, Mukoyama M.
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 854-860
  • DOI: 10.1093/ndt/gfz236
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Doxycycline attenuates cisplatin-induced acute kidney injury through pleiotropic effects (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Kakizoe Y, Iwata Y, Miyasato Y, Mizumoto T, Adachi M, Izumi Y, Kuwabara T, Suenaga N, Narita Y, Jono H, Saito H, Kitamura K, Mukoyama M
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 315 号: 5 ページ: 1347-1357
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00648.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fludrocortisone stimulates erythropoietin production in the intercalated cells of the collecting ducts (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Y、Izumi Y、Nagai T、Fukuyama T、Nakayama Y、Inoue H、Horikawa K、Kimura M、Nanami M、Yanagita K、Oshima T、Yamazaki T、Uematsu T、Yamamura R、Kobayashi N、Shimada Y、Nagaba Y、Nakanishi T、Yamashita T、Mukoyama M、Sato Y、Kawahara K、Nonoguchi H
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 4 ページ: 3121-3127
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 腎尿細管細胞内NFAT5の塩分感受性高血圧への関与の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平松晶子、泉裕一郎、江口剛人、松尾尚美、小野真、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 尿細管上皮細胞内NFAT5 による腎線維化抑制作用とその機序の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野真、泉裕一郎、松尾尚美、江口剛人、平松晶子、丸山功祐、中山裕史、井上秀樹、森永潤、柿添豊、 桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第56回高血圧関連疾患モデル学会
• [学会発表] 腎生理から考えるカリウム代謝異常の臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎尿細管細胞内NFAT5の塩分感受性高血圧への関与の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平松晶子、泉裕一郎、江口剛人、松尾尚美、小野真、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎線維化に対する尿細管細胞内NFAT5の役割の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小野真、松尾尚美、泉裕一郎、江口剛人、平松晶子、中山裕史、井上秀樹、森永潤、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Effects of aldosterone on the expression of Rhcg, an ammonia transporter, in intercalated cells of the collecting duct under metabolic acidosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Eguchi K, Hiramatsu A, Ono M, Nakayama Y, Inoue H, Nonoguchi H, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M.
  • 学会等名: 第56回欧州腎臓学会議・欧州透析移植学会議
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of Rhcg protein in the intercalated cells of the outermedullarycollecting duct by aldosterone. (2019)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Eguchi K, Ono M, Hiramatsu A, Inoue H, Nakayama Y, Nonoguchi H, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M
  • 学会等名: 米国腎臓学会 Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] A case of autosomal dominant Alport syndrome with a gene variant of ESPN, hearing loss-causative gene, that was diagnosed by whole-exome analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayoshi Y, Izumi Y, Hamaguchi A, Miura R, Nakagawa T, Nakagawa M, Kakizoe Y, Mukoyama M.
  • 学会等名: 米国腎臓学会 Kidney Week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 片側尿管結紮腎障害モデルにおける尿細管細胞内NFAT5の役割の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小野真、松尾尚美、泉裕一郎、江口剛人、平松晶子、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎尿細管NFAT5の尿濃縮とNa排泄における役割の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平松晶子、泉裕一郎、江口剛人、松尾尚美、小野真、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎尿細管細胞内NFAT5の尿濃縮と尿中Na排泄における役割と血圧への影響の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平松晶子、泉裕一郎、江口剛人、松尾尚美、小野真、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 尿細管細胞に発現する浸透圧応答転写因子NFAT5の腎線維化における役割の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、小野真、江口剛人、松尾尚美、平松晶子、井上秀樹、中山裕史、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第23回心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] Effects of obesity on urinary acid excretion and kidney injury in chronic kidney disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Eguchi K, Nakayama, Matsuo N, Hara A, Inoue H, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M
  • 学会等名: 第27回国際高血圧学会
  • 国際学会
• [学会発表] Fludrocortisone stimulates erythropoietin (Epo) protein expression in the distal tubules of mouse kidney. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Y, Oshima T, Izumi Y, Sato Y, Takahashi N, Hiroshi N, Kawahara K.
  • 学会等名: 米国腎臓学会 Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Intraglomerular cross-talk between mesangial cells and podocytes inhibits normal ER-associated degradation processes and induces podocyte injury in diabetic nephropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto D, Kuwabara T, HataY, Umemoto S, Kanki T, Nishiguchi Y, Mizumoto T, Hayata M, Izumi Y, Kakizoe Y, Mukoyama M
  • 学会等名: 米国腎臓学会 Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Osteocrin, a bone-derived humoral factor, exerts a renoprotective role in ischemia-reperfusion injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Y, Kuwabara T, Umemoto S, Fujimoto D, Kanki T, Hata Y, Yokoi H, Izumi Y, Kakizoe Y, Mukoyama M
  • 学会等名: 米国腎臓学会 Kidney Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満CKD患者の尿中酸排泄能の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、江口剛人、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、原晶子、柿添豊、桒原孝成、野々口博史、向山政志
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 鉱質および糖質コルチコイドによる腎集合尿細管アンモニアトランスポーターRhcgの発現調節についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江口剛人、泉裕一郎、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、原晶子、中川輝政、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎尿細管特異的NFAT5コンディショナルノックアウトマウスの作製とその解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松尾尚美、泉裕一郎、江口剛人、原晶子、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 肥満合併慢性腎臓病における尿中酸排泄能と腎障害への関与の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、江口剛人、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、原晶子、小野真、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 食塩/アルドステロン負荷モデルマウスにおける腎臓内VEGF-C発現の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平松晶子、泉裕一郎、江口剛人、松尾尚美、小野真、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [学会発表] 糖尿病状態において、ポドサイトとメサンギウム細胞の糸球体細胞間クロストークが正常な小胞体関連分解経路を阻害しポドサイト障害を惹起する (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本大介、桒原孝成、秦雄介、梅本周朗、神吉智子、水本輝彦、早田学、泉裕一郎、柿添豊、向山政志
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [学会発表] 腎集合尿細管間在細胞におけるアンモニアトランスポーターRhcgのアルドステロンを介した調節機序についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 江口剛人、泉裕一郎、中山裕史、井上秀樹、松尾尚美、平松晶子、小野真、中川輝政、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [学会発表] 腎尿細管での酸排泄調節におけるNFAT5の役割の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 19.小野真、泉裕一郎、平松晶子、江口剛人、松尾尚美、中山裕史、井上秀樹、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患モデル学会
• [図書] 不適切ADH分泌症候群. 別冊日本臨牀 内分泌症候群（第3版）I―その他の内分泌疾患を含めて― (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、向山政志
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨牀社