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単糖代謝阻害剤を標的とした嚢胞性腎疾患群の病態機序解明と薬効の検証

研究課題

研究課題/領域番号 18K08257
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関藤田医科大学

研究代表者

中嶋 和紀  藤田医科大学, 共同利用研究設備サポートセンター, 講師 (10442998)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワード嚢胞性腎疾患群 / 糖脂質 / グルコース代謝 / 糖ヌクレオチド / グライコミクス / メタボロミクス / 細胞増殖 / 嚢胞性腎疾患 / 糖鎖修飾 / グルコシルセラミド / O-GlcNAc化 / マンノース代謝 / 多発性嚢胞腎 / グルコース化脂質 / O-GlcNAc
研究成果の概要

嚢胞性腎疾患群は腎臓や肝臓に嚢胞が形成される遺伝的腎疾患であり、糖代謝や糖鎖の異常により細胞増殖が亢進し、病態が悪性化していく。本研究では糖代謝阻害剤が糖鎖合成を阻害して、嚢胞拡大を抑えるかどうかを解析した。6-アルキニルフコースは肝嚢胞を抑える可能性が示唆された一方、7-アジドキシロースは嚢胞腎細胞株の増殖を抑えた。また近年着目を浴びている2-デオキシグルコースは、糖脂質合成酵素阻害剤と併用することで効果が高まることもわかった。さらに、そのメカニズムの鍵となる分子としてGDP-2-デオキシマンノースやUDP-マンノースの存在を同定し、単糖代謝阻害剤による治療戦略に新たな視点をもたらした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

嚢胞性腎疾患群に対する薬物治療法は、唯一トルバプタンのみであり新たな治療方法の確立が望まれている。今回の研究で検討した単糖代謝阻害剤は、その阻害剤の効果を高めることで新たなシード化合物になりえる。また、その阻害剤と別経路の糖脂質代謝阻害剤さらにトルバプタンの併用は、実臨床に近い薬剤を組み合わせた新たな併用療法につながると考えている。さらに今回の研究で検出された希少糖ヌクレオチドは、糖鎖修飾の新たな制御因子になりうることから、嚢胞腎研究や生化学研究において新たな発展が期待される。

報告書

(4件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実施状況報告書
  • 2018 実施状況報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2021 2020 2019 2018

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 3件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Protocol for analyzing the biosynthesis and degradation of N-glycan precursors in mammalian cells2021

    • 著者名/発表者名
      Harada Y, Nakajima K, Li S, Suzuki T, Taniguchi N.
    • 雑誌名

      STAR Protoc.

      巻: 2 号: 1 ページ: 100316-100316

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2021.100316

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rab11-mediated post-Golgi transport of the sialyltransferase ST3GAL4 suggests a new mechanism for regulating glycosylation2021

    • 著者名/発表者名
      Kitano Masato、Kizuka Yasuhiko、Sobajima Tomoaki、Nakano Miyako、Nakajima Kazuki、Misaki Ryo、Itoyama Saki、Harada Yoichiro、Harada Akihiro、Miyoshi Eiji、Taniguchi Naoyuki
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 296 ページ: 100354-100354

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100354

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glycometabolic Regulation of the Biogenesis of Small Extracellular Vesicles2020

    • 著者名/発表者名
      Harada Yoichiro、Nakajima Kazuki、Suzuki Takehiro、Fukushige Tomoko、Kondo Kiyotaka、Seino Junichi、Ohkawa Yuki、Suzuki Tadashi、Inoue Hiromasa、Kanekura Takuro、Dohmae Naoshi、Taniguchi Naoyuki、Maruyama Ikuro
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 33 号: 2 ページ: 108261-108261

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.108261

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Mass spectrometry for the identification and analysis of highly complex glycosylation of therapeutic or pathogenic proteins2020

    • 著者名/発表者名
      Ohyama.Y, Nakajima.K, Reinfow MB, Novak J. Takahashi K
    • 雑誌名

      Expert Review of Proteomics

      巻: 5 号: 4 ページ: 0-0

    • DOI

      10.1080/14789450.2020.1769479

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Neuroprotection by Neurotropin through Crosstalk of Neurotrophic and Innate Immune Receptors in PC12 Cells2020

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Y, Nakajima K, Mutoh T.
    • 雑誌名

      Int J Mol Sci .

      巻: 21(18) 号: 18 ページ: 6456-6456

    • DOI

      10.3390/ijms21186456

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Analysis of O-glycoforms of the IgA1 hinge region by sequential deglycosylation.2020

    • 著者名/発表者名
      Ohyama Y, Yamaguchi H, Nakajima K, Mizuno T, Fukamachi Y, Yokoi Y, Tsuboi N, Inaguma D, Hasegawa M, Renfrow MB, Novak J, Yuzawa Y, Takahashi K.
    • 雑誌名

      Sci Rep.

      巻: 10(1) 号: 1 ページ: 671-671

    • DOI

      10.1038/s41598-020-57510-z

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] UDP-グルコースを介するSNAI1 mRNAの分解調節はがん転移を抑制する2020

    • 著者名/発表者名
      中嶋和紀
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 56 号: 4 ページ: 350-350

    • DOI

      10.14894/faruawpsj.56.4_350

    • NAID

      130007825106

    • ISSN
      0014-8601, 2189-7026
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Free Glycans Derived From O-mannosylated Glycoproteins Suggest the Presence of an O-glycoprotein Degradation Pathway in Yeast2019

    • 著者名/発表者名
      Hirayama H, Matsuda T, Tsuchiya Y, Oka R, Seino J , Huang C, Nakajima K , Noda Y, Shichino Y, Iwasaki S , Suzuki T
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 294(44) 号: 44 ページ: 15900-15900

    • DOI

      10.1074/jbc.ra119.009491

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bisecting GlcNAc Is a General Suppressor of Terminal Modification of N-glycan2019

    • 著者名/発表者名
      Nakano M, Mishra SK, Tokoro Y, Sato K, Nakajima K, Yamaguchi Y, Taniguchi N, Kizuka Y.
    • 雑誌名

      Mol Cell Proteomics

      巻: 18(10) 号: 10 ページ: 2044-2057

    • DOI

      10.1074/mcp.ra119.001534

    • NAID

      120006731226

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mass spectrometry-based approach for development of biomarkers in IgA nephropathy: a pilot trial2018

    • 著者名/発表者名
      Kondo A, Takahashi K, Yamaguchi H, Yoshida Y, Mizuno T, Nakajima K, Hayashi H, Koide S, Inaguma D, Hasegawa M, Hiki Y, Yuzawa Y
    • 雑誌名

      Fujita Medical Journal

      巻: 4 ページ: 36-41

    • NAID

      130007381892

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Identification and characterization of UDP-mannose in human cell lines and mouse organs: Differential distribution across brain regions and organs2020

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Nakajima
    • 学会等名
      Glyco XXV, Milan, Italy,
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 健常人脳脊髄液に含まれるスフィンゴ糖脂質プロファイル2020

    • 著者名/発表者名
      中嶋和紀, 島さゆり、新美芳樹、植田晃広、武藤多津郎
    • 学会等名
      スフィンゴテラピー研究会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 健常人脳脊髄液に含まれるスフィンゴ糖脂質プロファイル2019

    • 著者名/発表者名
      中嶋和紀, 村手健一郎、島さゆり、水谷泰彰、新美芳樹、植田晃広、渡邉宏久、武藤多津郎
    • 学会等名
      第40回 日本糖質学会年会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] UDP-マンノースの検出と解析、組織分布について2018

    • 著者名/発表者名
      中嶋和紀、木塚康彦、山口芳樹、平林義雄、高橋和男、湯澤由紀、谷口直之
    • 学会等名
      第37回日本糖質学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 糖ヌクレオチド代謝に着目したメタボローム解析技術の構築―腎疾患の代謝メカニズム解析への応用―2018

    • 著者名/発表者名
      中嶋和紀
    • 学会等名
      第91回日本生化学大会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] DKDの新規バイオマーカー開発2018

    • 著者名/発表者名
      中嶋和紀
    • 学会等名
      第48回日本腎臓学会西部学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Lipidomics and metabolomics reveal metabolic crosstalk between elevated glycosphingolipids and glucose metabolisms in polycystic kidney progression2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuki Nakajima, Kazuo Takahashi, Masanori Kugita, Shizuko Nagao, and Yukio Yuzawa.
    • 学会等名
      International Society of Nephrology
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [図書] 糖鎖生物学 コラム42020

    • 著者名/発表者名
      中嶋和紀
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      名古屋出版
    • ISBN
      9784815809812
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2018-04-23   更新日: 2022-01-27  

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