悪性黒色腫における免疫編集の役割とその治療標的化の研究

• 研究課題/領域番号: 18K08276
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 村上 孝 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (00326852)
• 研究分担者: 堀内 大 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (30608906)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: メラノーマ / 腫瘍免疫 / 細胞死 / 細菌 / アジュバント / アジュバント性 / 悪性黒色腫 / 腫瘍免疫学 / 腫瘍内微小環境 / モデルマウス / 転移

研究成果の概要

悪性黒色腫には腫瘍抗原が存在する一方で、その発生過程から特徴的な免疫逃避能が付与される。本研究では、腫瘍排除に働くはずの抗腫瘍免疫反応を最大化する方法を模索した。嫌気性細菌サルモネラを用いると、メラノーマ側に好ましい細胞変性を誘発させることができた。この細菌はB16メラノーマ細胞内に感染し、これまで得られなかった強い宿主免疫応答を引き起こすことを発見した。この研究から、免疫逃避能をもつメラノーマ細胞にも強い免疫原性を付与する内在的なメカニズムが存在することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果から、メラノーマ進展に伴う免疫逃避能を抑制する方法として細胞内寄生細菌がもたらす細胞変性が強い免疫原になることが示唆された。がん細胞に免疫原性を強力に付与する仕組みが解明されれば、メラノーマ進展に伴う免疫逃避能を抑制する方法の開発が期待できる。がん免疫逃避抑制療法を併用することによって、従来までの標準的ながん薬物治療の効果を最大限に引き出し、がん医療が大きく改善されるにちがいない。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-Tumor Activity of AZD4547 Against NTRK1 Fusion Positive Cancer Cells Through Inhibition of NTRKs (2021)
  • 著者名/発表者名: Cho Hanna、Kim Namkyoung、Murakami Takashi、Sim Taebo
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11 ページ: 757598-757598
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.757598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis of Fluorescent Probes Targeting Tumor-Suppressor Protein FHIT and Identification of Apoptosis-Inducing FHIT Inhibitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Mitsuyasu、Sekimoto Eriko、Ohta Yuhei、Ieda Naoya、Murakami Takashi、Nakagawa Hidehiko
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 64 号: 13 ページ: 9567-9576
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00874
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum exosomal miR‐638 is a prognostic marker of HCC via downregulation of VE‐cadherin and ZO‐1 of endothelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokota Y, Noda T, Okumura Y, Kobayashi S, Iwagami Y, Yamada D, Tomimaru Y, Akita H, Gotoh K, Takeda Y, Tanemura M, Murakami T, Umeshita K, Doki Y, Eguchi H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 3 ページ: 1275-1288
  • DOI: 10.1111/cas.14807
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Breaking the cycle: Targeting of NDRG1 to inhibit bi‐directional oncogenic cross‐talk between pancreatic cancer and stroma (2021)
  • 著者名/発表者名: Geleta B, Park KC, Jansson PJ, Sahni S, Maleki S, Xu Z, Murakami T, Pajic M, Apte MV, Richardson DR, Kovacevic Z.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 2
  • DOI: 10.1096/fj.202002279r
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Accuracy of spiked cell counting methods for designing a pre-clinical tumorigenicity study model (2020)
  • 著者名/発表者名: Osada H, Kawatou M, Takeda M, Jo JI, Murakami T, Tabata Y, Minatoya K, Yamashita JK, Masumoto H.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 号: 7 ページ: 311-318
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e04423
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting the HGF/c-MET pathway in advanced pancreatic cancer: a key element of treatment that limits primary tumour growth and eliminates metastasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Xu Z, Pang T, Pothula S, Mekapogu A, Perera C, Murakami T, Goldstein D, Pirola R, Wilson J, Apte M.
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: 122 号: 10 ページ: 1486-1495
  • DOI: 10.1038/s41416-020-0782-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune Checkpoint Inhibition Followed by Tumor Infiltration of Dendritic Cells in Murine Neuro-2a Neuroblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Seiichiro Inoue, Yutaka Horiuchi, Yumiko Setoyama, Yuta Takeuchi, Yoshifumi Beck, Takashi Murakami, Akio Odaka
  • 雑誌名: J Surg Res. 巻: 253 ページ: 201-213
  • DOI: 10.1016/j.jss.2020.03.059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Efficient Photodynamic Therapy Treatment for Human Pancreatic Adenocarcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Quilbe A, Morales O, Baydoun M, Kumar A, Mustapha R, Murakami T, Leroux B, de Schutter C, Thecua E, Ziane L, Colombeau L, Frochot C, Mordon S, Delhem N.
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 192-192
  • DOI: 10.3390/jcm9010192
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An In Vivo Mouse Model of Pelvic Recurrence of Human Colorectal Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Masubuchi S, Taniguchi K, Tominaga T, Inomata Y, Miyamoto A, Ishizuka T-A, Murakami T, Osumi W, Hamamoto H, Tanaka K, Okuda J, Uchiyama K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9(1) 号: 1 ページ: 19630-19630
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56152-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a novel neuroendocrine carcinoma cell line derived from a human ascending colon tumor. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinji S, Sasaki N, Yamada T, Koizumi M, Matsuda A, Ohta R, Yokoyama Y, Takahashi G, Hotta M, Hara K, Takeda K, Ueda K, Kuriyama S, Ishiwata T, Murakami T, Ueda Y, Kanazawa Y, Yoshida H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(12) 号: 12 ページ: 3708-3717
  • DOI: 10.1111/cas.14221
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of Different Selectivity between Soluble and Membrane-bound Forms of Carcinoembryonic Antigen (CEA) on the Target-mediated Disposition of Anti-CEA Monoclonal Antibodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwano J, Shinmi D, Masuda K, Murakami T, Enokizono J.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 47 (11) 号: 11 ページ: 1240-1246
  • DOI: 10.1124/dmd.119.088179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Al18F-labeled alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) peptide derivative for the early detection of melanoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Palangka CRAP, Hanaoka H, Yamaguchi A, Murakami T, Tsushima Y.
  • 雑誌名: Ann Nucl Med. 巻: 33(10) 号: 10 ページ: 733-739
  • DOI: 10.1007/s12149-019-01383-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical role of the MCAM-ETV4 axis triggered by extracellular S100A8/A9 in breast cancer aggressiveness. (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Sumardika IW, Tomonobu N, Kinoshita R, Inoue Y, Iioka H, Mitsui Y, Saito K, Ruma IMW, Sato H, Yamauchi A, Murata H, Yamamoto KI, Tomida S, Shien K, Yamamoto H, Soh J, Futami J, Kubo M, Putranto EW, Murakami T, Liu M, Hibino T, Nishibori M, Kondo E, Toyooka S, Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Neoplasia. 巻: 21(7) 号: 7 ページ: 627-640
  • DOI: 10.1016/j.neo.2019.04.006
  • NAID: 120006948963
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biodistribution/Biostability Assessment of siRNA after Intravenous and Intratracheal Administration to Mice, Based on Comprehensive Analysis of In Vivo/Ex Vivo/Polyacrylamide Gel Electrophoresis Fluorescence Imaging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuda T, Toyoda Y, Murakami T, Okamoto H.
  • 雑誌名: Int J Pharm. 巻: 565 ページ: 294-305
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.05.016
• [雑誌論文] Low-density lipoprotein receptor expression is involved in the beneficial effect of photodynamic therapy using talaporfin sodium on gastric cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Sugihara T, Takata T, Mae Y, Kinoshita H, Sakaguchi T, Hasegawa T, Kurumi H, Ikebuchi Y, Murakami T, Isomoto H.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 17 ページ: 3261-3266
  • DOI: 10.3892/ol.2019.10004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Third-generation oncolytic herpes simplex virus inhibits the growth of liver tumors in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatake R, Kaibori M, Nakamura Y, Tanaka Y, Matushima H, Okumura T, Murakami T, Ino Y, Todo T, Kon M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 3 ページ: 600
  • DOI: 10.1111/cas.13492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bioluminescence Image as a Quantitative Imaging Biomarker for Preclinical Evaluation of Cryoablation in a Murine Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Lamid-Ochir O, Nakajima T, Miyazaki M, Zhang X, Erdene K, Murakami T, Tsushima Y.
  • 雑誌名: J Vasc Interv Radiol. 巻: 29 号: 7 ページ: 1034-1040
  • DOI: 10.1016/j.jvir.2018.03.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ScreenFectA およびScreenFectA plusによる遺伝子導入の特徴． (2018)
  • 著者名/発表者名: 高木 徹、村上 孝
  • 雑誌名: 和光純薬時報Technical Report. 巻: 86 ページ: 8-9
• [学会発表] サルモネラ感染がん細胞による抗腫瘍免疫応答の誘導. (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀内 大、岩田亮太郎、安藤優希枝、畑澤さら、中村彰宏、今井 孝、村上 孝.
  • 学会等名: 第95回日本細菌学会総会（オンライン開催） 2022年3月29-30日
• [学会発表] Salmonella infected-melanoma cells elicit anti-melanoma T-cell responses. (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Y, Ando Y, Murakami T.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会 奈良（奈良春日野国際フォーラム） 2021年12月8日-10日
• [学会発表] Activation of antigen-presenting cells by stress-induced senescence-like tumor cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando Y, Horiuchi Y, Murakami T.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会 奈良（奈良春日野国際フォーラム） 2021年12月8日-10日
• [学会発表] Intra-cellular infection of tumor with Salmonella typhimurium primes tumor-antigen specific T-cell responses. (2021)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Y, Murakami T.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会 横浜（パシフィコ横浜） 2021年9月30日-10月3日
• [学会発表] Potential role of senescent-tumor cells toward anti-tumor immunity. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ando Y, Horiuchi Y, Murakami T.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会 横浜（パシフィコ横浜） 2021年9月30日-10月3日
• [学会発表] 骨髄由来樹状細胞の神経芽腫細胞貪食に対する免疫チェックポイント阻害による免疫効果の検討. (2021)
  • 著者名/発表者名: 井上成一朗、堀内 大、竹内優太、村上 孝、小高明雄.
  • 学会等名: 第58回日本小児外科学会学術集会. 横浜（パシフィコ横浜） 2021年4月28-30日.
• [学会発表] Combination of anti-PD-1/anti-PD-L1 antibodies promotes tumor cell phagocytosis by bone marrow derived DCs in a murine neuroblastoma model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Horiuchi Y, Setoyama Y, Takeuchi Y, Murakami T, Odaka A.
  • 学会等名: 53rd International Society of Pediatric Oncology (SIOP 2021). ON LINE. Oct 21-24, 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Combination of anti-PD-1/anti-PD-L1 antibodies with the distinct character exerts preferable anti-tumor immune cycle in a murine neuroblastoma model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Horiuchi Y, Setoyama Y, Takeuchi Y, Murakami T, Odaka A.
  • 学会等名: International Society of Pediatric Oncology (SIOP 2020). Ottawa, Canada. Oct 14-17, 2020.
  • 国際学会
• [学会発表] Intra-tumoral infection of Salmonella typhimurium primes anti-tumor immune responses against murine B16 melanoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Y, Murakami T.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会. 広島 2020年10月1-3日
• [学会発表] 免疫チェックポイント遮断による腫瘍浸潤リンパ球の抗腫瘍免疫誘導メカニズム解析-exhaustion maker 発現パターンからみたTIL functionの検討- (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上成一朗、堀内 大、竹内優太、瀬戸山由美子、別宮好文、村上 孝、小高明雄.
  • 学会等名: 第57回日本小児外科学会学術集会. 東京（都市センターホテル）
• [学会発表] Inhibition of Hepatocyte Growth Factor (HGF) Signalling Pathway in Combination With Chemotherapy Reduces Tumour Burden in an Orthotopic Model of Advanced Pancreatic Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu Z, Pang T, Pothula S, Mekapogu A, Perera C, Murakami T, Goldstein D, Pirola R, Wilson J, Apte M.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of American Pancreatic Association. Grand Wailea, Maui, Hawaii, USA, Nov 6-9, 2019.
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Hepatocyte Growth Factor (HGF) Signalling Pathway in Combination With Chemotherapy Reduces Tumour Burden in an Orthotopic Model of Advanced Pancreatic Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xu Z, Pang T, Pothula S, Mekapogu A, Perera C, Murakami T, Goldstein D, Pirola R, Wilson J, Apte M.
  • 学会等名: Australian Gastroenterology Week 2019 (the Gastroenterological Society of Australia) Adelaide Convention Centre, Adelaide, SA, Australia. Sept 8-10, 2019.
  • 国際学会
• [学会発表] Mobilization of multi-functional tumor infiltrating lymphocytes following co-administration of anti-PD-1/PD-L1 antibodies in a murine neuroblasoma model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue S, Horiuchi Y, Setoyama Y, Takeuchi Y, Beck Y, Murakami T, Odaka A.
  • 学会等名: International Society of Pediatric Oncology (SIOP 2019). Lyon, France. Oct 23-26, 2019.
  • 国際学会
• [学会発表] PD-L1陰性神経芽細胞腫に対する免疫チェックポイント遮断による腫瘍浸潤リンパ球の抗腫瘍免疫誘導メカニズム. (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上成一朗、堀内 大、竹内優太、瀬戸山由美子、別宮好文、村上 孝、小高明雄.
  • 学会等名: 第56回日本小児外科学会学術集会. 久留米（久留米シティプラザ）