組織常在性記憶T細胞によるアトピー性皮膚炎の再発機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08297
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 村田 暁彦 鳥取大学, 医学部, 助教 (90624221)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 組織常在性記憶T細胞 / ヘルパーT細胞 / アトピー性皮膚炎 / 接触性皮膚炎 / 皮膚局所の免疫記憶 / 接触過敏症 / 表皮ｇamma-delta T細胞

研究成果の概要

本研究では、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚疾患が同じ部位で再発・寛解を繰り返す原因について、マウスの皮膚炎モデルを用い研究を行った。炎症が治癒した皮膚には、これまでに知られていたキラーT細胞に加え、大量のヘルパーT細胞が記憶T細胞として真皮に残存することを見出した。これらの記憶T細胞は各々単独で「皮膚局所の免疫記憶」を形成し、アレルゲンへの反応性を局所的に増加させた。さらに、記憶キラーT細胞は1年以内に炎症を経験した皮膚から消失したのに対し、記憶ヘルパーT細胞は維持され続けた。よって、炎症を経験した皮膚に留まり続ける記憶ヘルパーT細胞が、皮膚疾患の再発の原因の一つである可能性が示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究から、炎症を経験した皮膚に形成される局所の免疫記憶は、皮膚に留まり続ける記憶ヘルパーT細胞が長期間維持することが分かった。よって、炎症性皮膚疾患の再発を根治するためには、患部から記憶ヘルパーT細胞を除去することで皮膚局所の免疫記憶を解消する必要があると示唆された。ステロイド剤の塗布等による治療では、症状が改善しても塗布を中止するとしばしば同じ部位で再発することから、既存の方法では皮膚局所の免疫記憶は除去できないと考えられる。今後、本研究の成果を元に、皮膚で記憶ヘルパーT細胞が維持される仕組みが明らかになり、その分子機構を標的とした皮膚疾患再発の根本治療法が開発されることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] 常在生記憶ヘルパーT細胞が担う皮膚の局所的な長期免疫記憶 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田暁彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 75 ページ: 292-298
• [雑誌論文] CD4+-resident memory T cells mediate long-term local skin immune memory of contact hypersensitivity in BALB/c mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Murata, Shin-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: in press ページ: 775-775
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.00775
  • NAID: 120007170662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local injection of CCL19-expressing mesenchymal stem cells augments the therapeutic efficacy of anti-PD-L1 antibody by promoting infiltration of immune cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Iida Yuichi、Yoshikawa Rintaro、Murata Akihiko、Kotani Hitoshi、Kazuki Yasuhiro、Oshimura Mitsuo、Matsuzaki Yumi、Harada Mamoru
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 号: 2 ページ: e000582-e000582
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-000582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of miR-669m inhibits erythroblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotaki R., et.al. Kawashima M, Yamaguchi A, Suzuki N, Koyama-Nasu R, Ogiya D, Okuyama K, Yamamoto Y, Takamatsu M, Kurosaki N, Ando K, Murata A, Ohtsuka M, Nakagawa S, Katagiri K, Kotani A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 13554-13554
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70442-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple developmental pathways lead to the generation of CD4 T-cell memory (2020)
  • 著者名/発表者名: Hojyo Shintaro、Tumes Damon、Murata Akihiko、Tokoyoda Koji
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 号: 9 ページ: 589-595
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa051
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Notchによるマスト細胞の接着 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田暁彦，林眞一
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 71 ページ: 576-582
• [雑誌論文] Kit-independent mast cell adhesion mediated by Notch (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Murata, Mari Hikosaka, Miya Yoshino, Lan Zhou, Shin-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 2 ページ: 69-79
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy067
  • NAID: 120007170663
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 接触過敏症における皮膚局所の免疫記憶 (2018)
  • 著者名/発表者名: 村田暁彦, 林眞一
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 70 ページ: 367-372
• [学会発表] CD4+ and CD8+ resident memory T cells redundantly mediate local skin memory response in contact dermatitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata A, Yoshino M, Hayashi SI
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] Influence of immune activation on the transport of skin self-antigens to regional lymph nodes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshino M, Murata A, Hayashi SI
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] Local deliver of CCL19-expressing mesenchymal stromal cells augments the therapeutic efficacy by anti-PD-L1 blockade antibody via promoting infiltration of immune cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida Y, Yoshikawa R, Murata A, Kotani H, Harada M
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会
• [学会発表] Local skin memory response is mediated by tissue resident memory T cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Murata, Miya Yoshino, Shin-Ichi Hayashi
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] Distinct effect of LPS stimulation on TLR3 expression in macrophage subsets (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazune Tanigawa, Akihito Murata, Miya Yoshino, Shin-Ichi Hayashi
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] Analysis of the transport of self-antigens from the skin to regional LNs under inflammatory conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Miya Yoshino, Kazune Tanigawa, Akihiko Murata, Shin-Ichi Hayashi
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [学会発表] Local delivery of CCL19-expressing mesenchymal stromal cells suppresses the tumor growth via promoting infiltration of immune cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Iida, Rintaro Yoshikawa, Akihiko Murata, Yumi Matsuzaki, Mamoru Harada
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会
• [備考] 鳥取大学医学部プレスリリース 皮膚炎の免疫記憶細胞を同定
  • URL: https://www.med.tottori-u.ac.jp/files/42351.pdf
• [備考] 鳥取大学医学部生命科学科 論文掲載情報
  • URL: https://www.med.tottori-u.ac.jp/files/41419.pdf
• [備考] 鳥取大学医学部生命科学科 論文掲載情報
  • URL: https://www.med.tottori-u.ac.jp/introduction/lifesciences/life-science.html
• [備考] 鳥取大学医学部生命科学科 論文掲載情報
  • URL: https://www.med.tottori-u.ac.jp/introduction/lifesciences/873/921/26014.html
• [備考] 鳥取大学医学部生命科学科 論文掲載情報（NotchによるKit非依存的なマスト細胞の接着機構の発見）
  • URL: https://www.med.tottori-u.ac.jp/introduction/lifesciences/873/murata_20181113.html
• [備考] 鳥取大学医学部生命科学科 論文掲載情報（接触過敏症における皮膚局所の免疫記憶）
  • URL: https://www.med.tottori-u.ac.jp/introduction/lifesciences/873/201810_murata.html
• [備考] 鳥取大学医学部生命科学科分子細胞生物学講座免疫学分野 業績欄
  • URL: https://www.med.tottori-u.ac.jp/immunol/307/1371.html