後天性鉄芽球性貧血の分子疫学及び病態の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08314
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 藤原 亨 東北大学, 大学病院, 講師 (60333796)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 後天性鉄芽球性貧血 / 鉄芽球性貧血 / 骨髄異形成症候群

研究成果の概要

鉄芽球性貧血は、先天性と後天性に大別されるが、その大部分は骨髄異形成症候群(MDS)に伴う後天性鉄芽球性貧血(MDS-RS)である。MDS-RSにおいては、RNAスプライシング機構に関わるSF3B1遺伝子の変異を多くの症例で認めるが、環状鉄芽球の形成機序については明らかとされていない。ヒトさい帯血由来赤血球前駆細胞株HUDEP-2細胞についてSF3B1-K700E安定発現株を樹立したところ環状鉄芽球形成が確認された。さらに先天性鉄芽球性貧血の原因遺伝子であるABCB7の低下を認めたので、HUDEP-2細胞でABCB7遺伝子をノックダウンしたところ、同様に環状鉄芽球形成が確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

後天性鉄芽球性貧血の代表であるMDS-RSにおける環状鉄芽球形成機序について、先天性と共通の分子基盤が存在する可能性があるが、この点について包括的な解析を行った報告は国内外を含め認められない。本分子基盤の一端を明らかにしたことは、MDS-RSのみならず鉄芽球性貧血全体の病態の理解に繋がるだけでなく、MDS-RSへの新規治療法の開発にも繋がる可能性がある。また、本研究成果が赤芽球におけるヘム・鉄代謝に関する未知の生理的機構の解明に繋がる可能性もある。

研究成果

• [雑誌論文] Unrelated cord blood transplantation for adult-onset EBV-associated T-cell and NK-cell lymphoproliferative disorders (2022)
  • 著者名/発表者名: Onishi Yasushi、Onodera Koichi、Fukuhara Noriko、Kato Hiroki、Ichikawa Satoshi、Fujiwara Tohru、Yokoyama Hisayuki、Yamada-Fujiwara Minami、Harigae Hideo
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: - 号: 6 ページ: 873-881
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03313-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Salvage Cord Blood Transplantation for Sustained Remission of Acute Megakaryoblastic Leukemia That Relapsed Early after Myeloablative Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Satoshi、Fujiwara Tohru、Saito Kei、Sakurai Kazuki、Inokura Kyoko、Fukuhara Noriko、Yokoyama Hisayuki、Onodera Koichi、Onishi Yasushi、Kameoka Junichi、Harigae Hideo
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 18 ページ: 3015-3019
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6796-20
  • NAID: 130008088286
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-09-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting stanniocalcin‐1‐expressing tumor cells elicits efficient antitumor effects in a mouse model of human lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe Kotaro、Kanehira Masahiko、Ohkouchi Shinya、Kumata Sakiko、Suzuki Yamato、Oishi Hisashi、Noda Masafumi、Sakurada Akira、Miyauchi Eisaku、Fujiwara Tohru、Harigae Hideo、Okada Yoshinori
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 10 号: 9 ページ: 3085-3100
  • DOI: 10.1002/cam4.3852
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acquisition of monosomy 7 and a RUNX1 mutation in Pearson syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akira、Hirabayashi Shinsuke、Hasegawa Daisuke、Yoshida Kenichi、Shiraishi Yuichi、Ashiarai Miho、Hosoya Yosuke、Fujiwara Tohru、Harigae Hideo、Miyano Satoru、Ogawa Seishi、Manabe Atsushi
  • 雑誌名: Pediatric Blood & Cancer 巻: 68 号: 2
  • DOI: 10.1002/pbc.28799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel case of γδ T cell leukemia with recurrent genetic abnormalities accompanied by agranulocytosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Satoshi、Fujiwara Tohru、Saito Kei、Fukuhara Noriko、Yokoyama Hisayuki、Hatta Shunsuke、Onodera Koichi、Onishi Yasushi、Fujishima Fumiyoshi、Ichinohasama Ryo、Harigae Hideo
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: - 号: 10 ページ: 2665-2668
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04241-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 環状鉄芽球と鉄代謝 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原 亨
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 ページ: 770-778
  • NAID: 130007884764
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flow Cytometry-Based Photodynamic Diagnosis with 5-Aminolevulinic Acid for the Detection of Minimal Residual Disease in Multiple Myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwaki K, Fujiwara T, Ito T, Suzuki C, Sasaki K, Ono K, Saito K, Fukuhara N, Onishi Y, Yokoyama H, Fujimaki S, Tanaka T, Tamura H, Fujiwara M, Harigae H
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 249 号: 1 ページ: 19-28
  • DOI: 10.1620/tjem.249.19
  • NAID: 130007706214
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Study of pathophysiology and molecular characterization of congenital anemia in India using targeted next-generation sequencing approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Kedar PS, Harigae H, Ito E, Muramatsu H, Kojima S, Okuno Y, Fujiwara T, Dongerdiye R, Warang PP, Madkaikar MR
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 60 号: 5 ページ: 408-416
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02716-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Preemptive therapy for cytomegalovirus reactivation after daratumumab-containing treatment in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa R, Onishi Y, Kawajiri A, Onodera K, Furukawa E, Sano S, Saito K, Ichikawa S, Fujiwara T, Fukuhara N, Harigae H.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: - 号: 8 ページ: 1999-2001
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03645-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] 鉄芽球性貧血 (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 5 ページ: 408-416
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.408
  • NAID: 130007659586
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation and Molecular Characterization of Human Ring Sideroblasts: a Key Role of Ferrous Iron in Terminal Erythroid Differentiation and Ring Sideroblast Formation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Fujiwara T, Hatta S, Morita M, Ono K, Suzuki C, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Kawamata S, Shimizu R, Yamamoto M, Harigae H.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 39 号: 7
  • DOI: 10.1128/mcb.00387-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathophysiology and genetic mutations in congenital sideroblastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Harigae H
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 133 ページ: 179-185
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.08.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] 鉄芽球性貧血の分子病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 10 ページ: 1979-1987
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.1979
  • NAID: 130007496828
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infection perturbs Bach2- and Bach1-dependent erythroid lineage chioce to cause anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Itoh-Nakadai A, Matsumoto M, Ishii Y, Watanabe-Matsui M, Ikeda M, Ebina-Shibuya R, Sato Y, Kobayashi M, Nishizawa H, Suzuki K, Muto A, Fujiwara T, Nannya Y, Cazzola M, Ogawa S, Harigae H, Igarashi K
  • 雑誌名: Nat Immunol 巻: 19 号: 10 ページ: 496-497
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0202-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Five-aminolevulinic acid: New Approach for Congenital Sideroblastic Anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishida H, Imamura T, Morimoto A, Fujiwara T, Harigae H
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 60 号: 5 ページ: 496-497
  • DOI: 10.1111/ped.13558
  • 査読あり
• [雑誌論文] A defined culture method enabling the establishment of ring sideroblasts from induced pluripotent cells of X-linked sideroblastic anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Hatta S, Fujiwara T, Yamamoto T, Saito K, Kamata M, Tamai Y, Kawamata S, Harigae H.
  • 雑誌名: Haematologica. 巻: - 号: 5 ページ: 188-191
  • DOI: 10.3324/haematol.2017.179770
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] FOG1-dependent transcriptional network involves glucose metabolic regulation of erythroid cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Suzuki C, Ono K, Saito K, Kato H, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Yokoyama H, Harigae H.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会
• [学会発表] Cellular models of X-linked sideroblastic anemia based on immortalized human erythroid progenitors. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Fujiwara T, Saito K, Suzuki C, Takahashi N, Kato H, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Yokoyama H, Nakamura Y, Harigae H.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会
• [学会発表] Monitoring CAR-T cells using flow cytometry: A feasibility study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Onishi Y, Niizuma H, Okubo N, Sugawara S, Moriya K, Ichikawa S, Irie M, Fukuhara N, Yokoyama H, Fujiwara M, Fujimaki S, Sasahara Y, Harigae H.
  • 学会等名: 第12回日本血液学会国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of S-Adenosylmethionine synthesis promotes erythropoiesis via epigenetic modifications. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Long NC, Ishii Y, Matsumoto M, Rhee C, Saigusa D, Funayama R, Okae H, Fujiwara T, Muto A, Harigae H, Scadden DT, Igarashi K.
  • 学会等名: 第63回米奥血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] FOG1-DEPENDENT TRANSCRIPTIONAL NETWORK INVOLVES GLUCOSE METABOLIC REGULATION OF ERYTHROID CELLS. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Suzuki C, Sasaki K, Sano S, Ono K, Saito K, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Hisayuki Y, Harigae H.
  • 学会等名: 第25回欧州血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] TRANSCRIPTIONAL REGULATION OF FERROPTOSIS IN X-LINKED SIDEROBLASTIC ANEMIA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Fujiwara T, Saito K, Suzuki C, Takahashi N, Yan Y, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Hisayuki Y, Fujimaki S, Nakamura Y, Harigae H.
  • 学会等名: 第62回米国血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] ROLE OF FERROPTOSIS IN X-LINKED SIDEROBLASTIC ANEMIA. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Fujiwara T, Saito K, Suzuki C, Takahashi N, Yan Y, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Hisayuki Y, Fujimaki S, Nakamura Y, Harigae H.
  • 学会等名: 第25回欧州血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of congenital sideroblastic anemia model due to ABCB7 defect. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Ochi T, Suzuki C, Ono K, Saito K, Fukuhara N, Onishi Y, Yokoyama H, Nakamura Y, Harigae H.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会総会
• [学会発表] Impact of ferroptosis in X-linked sideroblastic anemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Fujiwara T, Saito K, Suzuki C, Takahshi N, Yan Y, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Yokoyama H, Nakamura Y, Harigae H.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会総会
• [学会発表] Characterization of congenital sideroblastic anemia model due to ABCB7 defects: How do defects in iron-sulfur cluster metabolism lead to ring sideroblast formation? (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Suzuki C, Ochi T, Ono K, Saito K, Fukuhara N, Onishi Y, Hisayuki Y, Fujimaki S, Nakamura Y, Harigae H
  • 学会等名: The 61th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] EPIDEMIOLOGY AND MOLECULAR CHARACTERIZATION OF CONGENITAL SIDEROBLASTIC ANEMIA (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Saito K, Suzuki C, Ono K, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Harigae H
  • 学会等名: The 8th International Bioiron Society
  • 国際学会
• [学会発表] Proteomic analysis of mitochondrial membrane protein FAM210B in erythroid cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki C, Fujiwara T, Shima H, Saito K, Ono K, Fukuhara N, Onishi Y, Hisayuki Y, Fujimaki S, Nakamura Y, Harigae H
  • 学会等名: The 61th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular Characterization and Novel Therapeutic Strategy for X-linked Sideroblastic Anemia Associated with ALAS2 Missense Variants (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono K, Fujiwara T, Saito K, Suzuki C, Takahashi N, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Hisayuki Y, Nakamura Y, Harigae H
  • 学会等名: The 61th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Ring sideroblast and iron metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T
  • 学会等名: The 81th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
  • 招待講演
• [学会発表] Generation and molecular characterization of human ring sideroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Saito K, Fujiwara T, Hatta S, Okitsu Y, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Harigae H
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of in vitro model of X-linked sideroblastic anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Fujiwara T, Hatta S, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Onishi Y, Nakamura Y, Harigae H
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会
• [学会発表] Establishment of a screening system to identify novel GATA-2 transcriptional regulators (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Fujiwara T, Onodera K, Saito Y, Ichikawa S, Kobayashi M, Okitsu Y, Fukuhara N, Onishi Y, Harigae H
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会
• [学会発表] Cyclosporine A treatment for T-cell large granular lymphocyteic leukemia: a single-center experience (2018)
  • 著者名/発表者名: Onishi Y, Fujiwara M, Sano S, Nakagawa R, Kawajiri A, Saito K, Onodera K, Ichikawa S, Fukuhara N, Fujiwara T, Harigae H
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会
• [学会発表] 鉄芽球性貧血の分子病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 亨
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会
  • 招待講演