腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析

• 研究課題/領域番号: 18K08317
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山岸 誠 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任講師 (90625261)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: HTLV-1 / EBV / エピジェネティクス / シングルセル解析 / ウイルス / エピゲノム / トランスクリプトーム / EBウイルス / 悪性リンパ腫 / EZH2

研究成果の概要

腫瘍ウイルスによる宿主エピゲノムへの影響を明らかにするために、多層的オミックス技術を用いてHTLV-1感染からATL発症までの継時的な解析を行い、感染によって特徴的なエピゲノムへと変化したATL前駆細胞が形成されることを明らかにした。またその後の腫瘍化過程で獲得するさらなるエピゲノム異常や遺伝子変異と共役し、高悪性度の腫瘍細胞へと進展することを見出した。さらに、HTLV-1やEBVによるEZH1/2依存的なエピゲノム異常の機能的重要性を示し、エピゲノム治療が有望であることを証明した(Cell Rep 2019)。シングルセル解析技術による感染細胞の高感度解析プラットフォームも確立した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

前癌状態の解明は、癌の予防、早期治療介入を達成する上で不可欠である。HTLV-1及びEBV感染は最初のhitであることは自明であるが、発症リスク評価は確立されておらず、臨床的に有効な介入法もない。関連疾患発症後の予後は極めて不良である。本研究の成果は、将来の早期治療介入の実現において重要な基礎的データであり、今後のさらなる研究によってエピゲノム異常を標的としたより安全で効果の高い治療法の開発が促進されると期待される。また、エピゲノム異常による素地の形成が、がんの進化過程において不可欠であることを示す重要な成果である。

研究成果

• [雑誌論文] A high-throughput detection method for the clonality of Human T-cell leukemia virus type-1-infected cells in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Hasegawa H, Yamauchi S, Nakagawa S, Sasaki D, Nao N, Tanio M, Wada Y, Matsudaira T, Momose H, Kuramitsu M, Yamagishi M, Nakashima M, Nakahata S, Iha H, Ogata M, Imaizumi Y, Uchimaru K, Morishita K, Watanabe T, Miyazaki Y, Yanagihara K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 112 号: 3 ページ: 300-306
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02935-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly ALG, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 117(21) 号: 21 ページ: 11685-11691
  • DOI: 10.1073/pnas.1920346117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful clinical sequencing by molecular tumor board in an elderly patient with refractory Sezary syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Hijikata K, Yokoyama K (co-1st and co-corresponding author), Yokoyama N, Matsubara Y, Shimizu E, Nakashima M, Yamagishi M, Ota Y, Lim L, Yamaguchi R, Ito M, Tanaka Y, Denda T, Tani K, Yotsuyanagi H, Imoto S, Miyano S, Uchimaru K, Tojo A.
  • 雑誌名: JCO Precis Oncol 巻: 4 号: 4 ページ: 534-560
  • DOI: 10.1200/po.19.00254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mortality and risk of progression to adult T-cell leukemia/lymphoma in patients with HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka M, Yamagishi M, Yagishita N, Araya N, Kobayashi S, Makiyama J, Kubokawa M, Yamauchi J, Hasegawa D, Coler-Reilly A, Tsutsumi S, Uemura Y, Arai A, Takata A, Inoue E, Hasegawa Y, Watanabe T, Suzuki Y, Uchimaru K, Sato T, Yamano Y.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of PERK-ATF4-CHOP pathway as a novel therapeutic approach for efficient elimination of HTLV-1-infected cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikebe E, Matsuoka S, Tezuka K, Kuramitsu M, Okuma K, Nakashima M, Kobayashi S, Makiyama J, Yamagishi M, Oyadomari S, Uchimaru K, Hamaguchi I.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Excessive EZH1 and EZH2 Activities for Abnormal Histone Methylation and Transcription Network in Malignant Lymphomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M., Hori M., Fujikawa D., Ohsugi T., Honma D., Adachi N., Katano H., Hishima T., Kobayashi S., Nakano K., Nakashima M., Iwanaga M., Utsunomiya A., Tanaka Y., Okada S., Tsukasaki K., Tobinai K., Araki K., Watanabe T., Uchimaru K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 8 ページ: 2321-2337
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.083
  • NAID: 120006901051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD4+ CADM1+ cell percentage predicts disease progression in HTLV-1 carriers and indolent adult T-cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makiyama J, Kobayashi S, Watanabe E, Ishigaki T, Kawamata T, Nakashima M, Yamagishi M, Nakano K, Tojo A, Watanabe T, Uchimaru K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(12) 号: 12 ページ: 3746-3753
  • DOI: 10.1111/cas.14219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Nature of the HTLV-1 Provirus in Naturally Infected Individuals Analyzed by the Viral DNA-Capture-Seq Approach (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsuya H, Islam S, Tan, Ito J, Miyazato P, Matsuo, Inada Y, Iwase, Uchiyama Yoshikazu、Hata Hiroyuki、Sato T, Yagishita N, Araya N, Ueno T, Nosaka K, Tokunaga M, Yamagishi M, Watanabe T, Uchimaru K, Fujisawa J-i, Utsunomiya A, Yamano Y, Satou Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 3 ページ: 724-735
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 成人T細胞白血病研究におけるシングルセル解析の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、鈴木穣、渡邉俊樹、内丸薫
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37(20) ページ: 3448-3453
• [雑誌論文] HTLV-1感染細胞の腫瘍化メカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、内丸薫
  • 雑誌名: 細胞 巻: 51(10) ページ: 8-11
• [雑誌論文] Correlation of two distinct metastasis-associated proteins, MTA1 and S100A4, in angiogenesis for promoting tumor growth. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Osaki M, Yamagishi M, Onuma K, Ito H, Okada F, Endo H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: in press 号: 24 ページ: 4715-4728
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0748-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HTLV-1-Mediated Epigenetic Pathway to Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Fujikawa D, Watanabe T, Uchimaru K.
  • 雑誌名: Front Microbiol. 巻: 9 ページ: 1686-1686
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.01686
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HIV LTR-driven antisense RNA by itself has regulatory function and may curtail virus reactivation from latency (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Ishihara M, Terahara K, Martinez JP, Yamagishi M, Iwabuchi R, Brander C, Ato M, Watanabe T, Meyerhans A, Tsunetsugu-Yokota Y
  • 雑誌名: Front. Microbiol. 巻: 9 ページ: 1066-1066
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.01066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 成人T細胞白血病・リンパ腫のエピゲノム異常と新規EZH1/2阻害剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 ページ: 432-438
  • NAID: 130006733376
• [雑誌論文] HTLV-1感染細胞におけるゲノム・エピゲノム異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 267 ページ: 771-775
• [雑誌論文] 悪性リンパ腫におけるEZH1/EZH2依存性エピゲノム異常と創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 78 ページ: 87-92
  • NAID: 40021792435
• [学会発表] 異所性に発現する異常型電位依存性 Ca2+チャネル Cav3.2 による 細胞内 Ca2+シグナルへの影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣内 大成、山岸 誠、中島 誠、小林 誠一郎、牧山 純也、宇都宮 與、渡邉 俊樹、鈴木 穣、内丸 薫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] VAV1 / PLCG1 の協調的変異による TCR シグナル伝達経路の異常な活性化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横溝 明香里、山岸 誠、廣内 大成、久世 裕太、窪川 美雪、宇都宮 與、福田 隆浩、渡邉 俊樹、鈴木 穣、内丸 薫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] 多層シングルセルプラットフォームによるクローン構造解析とTCR 経路変異の生物学的意義の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山岸 誠、鈴木 穣、窪川 美雪、久世 裕太、横溝 明香里、鈴木 絢子、小林 誠一郎、中島 誠、宇都宮 與、森島 聡子、福田 隆浩、渡邉 俊樹、内丸 薫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 感染前がんモデルにおけるエピジェネティックなMAPK/ERK 経路の活性化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 水池 潤、山岸 誠、大高 時文、中嶋 伸介、小林 誠一郎、中島 誠、新谷 奈津美、牧山 純也、宇都宮 與、田中 勇悦、渡邉 俊樹、山野 嘉久、鈴木 穣、藤澤 順一、内丸 薫
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
• [学会発表] Genetic profiling of aggressive ATL from a nationwide prospective study (2015-2018) (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi Y, et al.
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連疾患の病原性メカニズムと新規治療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: SRC2019 (Summer Retrovirus Conference)
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性リンパ腫におけるエピゲノム異常の重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第20回基礎血液懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] Development and molecular analysis of synthetic lethality by targeting EZH1 and EZH2 in malignant lymphomas (2019)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] がんや感染症のエピゲノム破綻を標的とした新規EZH1/2阻害薬の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第1回日本医学会連合Rising Starリトリート
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptomic and epigenomic characteristics of HTLV-1-infected cells in asymptomatic carriers, HAM/TSP, and ATL (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi, Seiichiro Kobayashi, Junya Makiyama, Natsumi Araya, Makoto Nakashima, Masako Iwanaga, Atae Utsunomiya, Yuetu Tanaka, Toshiki Watanabe, Yoshihisa Yamano, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 19th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] 末梢血CD4+CADM1+細胞集団の割合とぶどう膜炎の重症度に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 牧山純也、鴨居功樹、小林誠一郎、渡辺恵理、石垣知寛、中島誠、山岸誠、中野和民、東條有伸、渡邉俊樹、大野京子、内丸薫
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATL細胞におけるヒストンメチル化酵素複合体の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 桑原彩夏、山岸誠、宇都宮與、渡邉俊樹、内丸薫
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染細胞におけるIFN-JAK1-STAT1経路の機能的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 滝澤絵梨菜、山岸誠、石崎伊純、志賀遥菜、中島誠、新谷奈津美、宇都宮與、中村龍文、田中勇悦、山野嘉久、渡邉俊樹、内丸薫
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1感染初期においてTaxが宿主に与える影響の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水池潤、山岸誠、小林誠一郎、中島誠、新谷奈津美、牧山純也、宇都宮與、田中勇悦、渡邉俊樹、山野嘉久、内丸薫
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATLにおけるIKZF familyの発現及び機能的意義の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 李小寓、山岸誠、中島誠、小林誠一郎、牧山純也、宇都宮與、渡邉俊樹、内丸薫
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ウイルスと宿主を標的としたクリニカルシーケンス技術の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性リンパ腫における EZH1/EZH2依存的なエピゲノム異常と創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠
  • 学会等名: 第22回日本がん分子標的治療学会学術集会、Anti-Cancer Trestment Japan 合同シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of an epigenetic drug against ATL (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Yamagishi
  • 学会等名: IRVA Tokyo Conference 2018 & International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Functional importance of JAK-STAT pathways in HTLV-1 infected cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Izumi Ishizaki, Makoto Yamagishi, Haruna Shiga, Atae Utsunomiya, Yuetsu Tanaka, Toshiki Watanabe, Kaoru Uchimaru
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ATL及びHAM発症に至る遺伝子発現異常の推移と運命制御メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 山岸誠、新谷奈津美、石崎伊純、小林誠一郎、牧山純也、佐藤知雄、八木下尚子、宇都宮與、中村龍文、田中勇悦、渡邉俊樹、山野嘉久、内丸薫
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1関連疾患の発症メカニズムにおけるJAK-STAT経路の機能的意義の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石崎伊純、山岸誠、志賀遥菜、新谷奈津美、宇都宮與、中村龍文、田中勇悦、山野嘉久、渡邉俊樹、内丸薫
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会