難治性再生不良性貧血におけるトロンボポエチン受容体作動薬の効果反応予測因子の同定

• 研究課題/領域番号: 18K08318
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山崎 宏人 金沢大学, 附属病院, 准教授 (50361994)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 再生不良性貧血 / トロンボポエチン受容体作動薬 / HLAクラスⅠアリル欠失血球 / GPIアンカー型蛋白欠失血球 / エルトロンボパグ / ロミプロスチム / GPIアンカー膜蛋白欠失血球 / HLAクラスⅠアレル欠失血球 / 細胞表面抗原解析 / TPO受容体作動薬

研究成果の概要

再生不良性貧血（AA）患者のHLAクラスIアレル欠失（HLA[-]）血球とGPIアンカー型蛋白欠失（GPI[-]）血球を同時に解析した結果、HLA欠失はPIGA変異をきたす造血幹細胞（HSC）よりも、より未分化なHSCで生じていることが示唆された。また、シクロスポリン（CsA）奏効例におけるHLA(-)血球やGPI(-)血球の割合の推移から、細胞傷害性T細胞（CTL）によるHSCへの攻撃はCsA中止後の寛解状態においても持続していると考えられる一方、PIGA変異幹細胞の生存優位性にはCTLによるHSC抑制とは別の機序が関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

治療抵抗性の特発性再生不良性貧血に対して、40～50%の奏効が得られるエルトロンボパグ（EPAG）の登場は、再生不良性貧血診療を大きく進展させた。しかし、一部の症例に治療前には認めなかった新たな染色体異常が出現することが明らかとなり、治療開始を躊躇う例も見受けられる。そのため、EPAGの効果予測マーカーを同定することは、適切な治療を迅速に選択するためにも重要である。

研究成果

• [雑誌論文] High-dose romiplostim accelerates hematologic recovery in patients with aplastic anemia refractory to eltrombopag (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Kohei, Yamazaki Hirohito, Tanabe Mikoto, Imi Tatsuya, Sugimori Naomi, Nakao Shinji
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 号: 3 ページ: 906-909
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0950-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] HLA class I allele-lacking leukocytes predict rare clonal evolution to MDS/AML in patients with acquired aplastic anemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Yoroidaka T, Maruyama H, Imi T, Tsuji N, Urushihara R, Tanabe M, Zaimoku Y, Nguyen MAT, Tran DC, Ishiyama K, Yamazaki H, Katagiri T, Takamatsu H, Hosomichi K, Tajima A, Azuma F, Ogawa S, Nakao S.
  • 雑誌名: Blood 巻: － 号: 25 ページ: 3576-3580
  • DOI: 10.1182/blood.2020010586
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoietic stem progenitor cells lacking HLA differ from those lacking GPI-anchored proteins in the hierarchical stage and sensitivity to immune attack in patients with acquired aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoroidaka T, Hosokawa K, Imi T, Mizumaki H, Katagiri T, Ishiyama K, Yamazaki H, Azuma F, Nanya Y, Ogawa S, Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press 号: 11 ページ: 3257-3267
  • DOI: 10.1038/s41375-021-01202-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematologic recovery induced by eltrombopag in Japanese patients with aplastic anemia refractory or intolerant to immunosuppressive therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Ohta K, Iida H, Imada K, Obara N, Tokumine Y, Tomiyama Y, Usuki K, Imajo K, Miyamura K, Sasaki O, Fanghong Z, Hattori T, Tajima T, Matsuda A, Nakao S.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 号: 2 ページ: 187-196
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02683-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective randomized trial comparing two doses of rabbit anti-thymocyte globulin in patients with severe aplastic anaemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita A, Zhu X, Muramatsu H, Chen X, Guo Y, Yang W, Zhang J, Liu F, Jang JH, Kook H, Kim H, Usuki K, Yamazaki H, Takahashi Y, Nakao S, Wook Lee J, Kojima S
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 187 号: 2 ページ: 227-237
  • DOI: 10.1111/bjh.16055
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 再生不良性貧血 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎宏人
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 6 ページ: 711-715
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.711
  • NAID: 130007393852
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 再生不良性貧血の治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎宏人
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 10 ページ: 1969-1978
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.1969
  • NAID: 130007496919
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] Factors affecting response to romiplostim in patients with aplastic anemia refractory to eltrombopag (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirohito Yamazaki，Kohei Hosokawa，Mikoto Tanabe，Tatsuya Imi，Naomi Sugimori，Wakana Takahashi，Keiji Aoshima，Shinji Nakao
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Infrequent somatic mutations in patients with refractory aplastic anemia treated with TPO-RAs (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Imi，Yasuhito Nannya，Kohei Hosokawa，Noriko Iwaki，Hiroyuki Takamatsu，Ken Ishiyama，Hirohito Yamazaki，Seishi Ogawa，Shinji Nakao
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] PNH-type cells are clonal or oligoclonal, even when they account for <1% of the total granulocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mizumaki，Kohei Hosokawa，Ken Ishiyama，Hirohito Yamazaki，Shinji Nakao
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Selective HLA-DR loss on HSPCs in patients with CsA-dependent aplastic anemia carrying DR15 (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Tsuji，Kohei Hosokawa，Ryota Urushihara，Mikoto Tanabe，Hiroyuki Takamatsu，Ken Ishiyama，Hirohito Yamazaki，Shinji Nakao
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Epigenetic Loss of the HLA-DR15 Expression on Hematopoietic Stem Progenitor Cells in Patients with Acquired Aplastic Anemia Characterized By Cyclosporine Dependency: A Novel Mechanism Underlying the Immune Escape of Hematopoietic Stem Progenitor Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Tsuji, Kohei Hosokawa, Ryota Urushihara, Mikoto Tanabe, Hiroyuki Takamatsu, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: The 62th ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal Hematopoiesis By HLA Class I Allele-Lacking Hematopoietic Stem Cells and Concomitant Aberrant Stem Cells Is Rarely Associated with Clonal Evolution to Secondary Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia in Patients with Acquired Aplastic Anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Hiroki Mizumaki, Takeshi Yoroidaka, Hiroyuki Maruyama, Tatsuya Imi, Noriaki Tsuji, Ryota Urushihara, Mikoto Tanabe, Yoshitaka Zaimoku, Mai Anh Thi Nguyen, Dung Cao Tran, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Takamasa Katagiri, Kazuyoshi Hosomichi, Atsushi Tajima, Fumihiro Azuma, Seishi Ogawa, Shinji Nakao
  • 学会等名: The 62th ASH annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The erythropoietic reserve correlates with the response to eltrombopag in refractory aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Kohei Hosokawa, Tatsuya Imi, Hiroki Mizumaki, Mikoto Tanabe, Noriaki Tsuji
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Persistent immune selection of HLA-lacking HSPCs in convalescent patients with aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriaki Tsuji, Kohei Hosokawa, Mikoto Tanabe, Takeshi Yoroidaka, Hiroki Mizumaki, Hiroyuki Takamatsu, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A GPI-anchored protein CD109 protects TF-1 cells from undergoing differentiation induced by TGF-β (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikoto Tanabe, Noriharu Nakagawa, Kohei Hosokawa, Thinguyen Maianh, Espinoza Luis, Kana Maruyama, Takamasa Katagiri, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The high NK cell count at diagnosis predicts a good response to IST in aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Hideki Muramatsu, Yinyan Xu, Motoharu Hamada, Daisuke Ichikawa, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Nobuhiro Nishio, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao, Seiji Kojima, Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A GPI-Anchored Protein, CD109, Protects Hematopoietic Progenitor Cells from Erythroid Differentiation Induced By TGF-β (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Mikoto, Nguyen Hoang Maianh, Kohei Hosokawa, Noriharu Nakagawa, Luis Espinoza, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 61st ASH Annual meeting（第61回アメリカ血液学会）
• [学会発表] Reticulocyte counts over 30,000/μL predict a good response to eltrombopag in refractory AA (2018)
  • 著者名/発表者名: Keijiro Sato, Ken Ishiyama, Masahisa Arahata, Kohei Hosokawa, Yukio Kondo, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Limited class I HLAs are involved in the auto-antigen presentation in acquired aplastic anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikoto Tanabe, Hiroki Mizumaki, Tatsuya Imi, Takeshi Yoroidaka, Noriharu Nakagawa, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Yoshiraka Zaimoku, Takamasa Katagiri, Kazuyoshi Hosomichi, Atsushi Tajima, Shinji Nakao
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Familial acquired aplastic anemia diagnosed by aberrant leukocytes that lacked common HLA alleles (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Imi, Ryosuke Ogawa, Kazuyoshi Hosomichi, Hiroki Mizumaki, Noriharu Nakagawa, Takeshi Yoroidaka, Mikoto Tanabe, Noriaki Tsuji, Kohei Hosokawa, Hiroyuki Takamatsu, Ken Ishiyama, Yukio Kondo, Hirohito Yamazaki, Atsushi Tajima, Shinji Nakao
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Response to IST in PNH(+) BMF patients with a history of chemo- or radiotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Noriharu Nakagawa, Mikoto Tanabe, Ishikazu Mizuno, Satoshi Morishige, Shuji Matsuzawa, Takahiko Ito, Masahiko Sumi, Nobuyuki Takayama, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 再生不良性貧血の治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎宏人
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The depletion of TGF-β co-receptor CD109 induces erythroid differentiation of TF-1 cells: a model of preferential commitment of PIGA-mutated hematopoietic stem cells in immune-mediated bone marrow failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Mikoto, Noriharu Nakagawa, Kohei Hosokawa, Luis Espinoza, Kana Maruyama, Takamasa Katagiri, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao
  • 学会等名: The 60th ASH annual meeting
  • 国際学会