| 研究課題/領域番号 |
18K08319
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
桐戸 敬太 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (90306150)
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| 研究分担者 |
川島 一郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (20622369)
三森 徹 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (80377514)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
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| キーワード | 小胞体ストレス / 骨髄線維症 / ATF4 / MMP9 / GRP78 / Lysyl oxidase / 骨髄間質細胞 / lysyl oxidase / type1 コラーゲン / SAPK/JNK / metformin / ERストレス / MMP / TIMP / UPR / JAK2V617F / 分子シャペロン / メトホルミン |
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| 研究成果の概要 |
本研究課題では、骨髄増殖性腫瘍(MPN)細胞における小胞体ストレス亢進が、分子シャペロンタンパクGRP78の発現を誘導し、骨髄環境を改変し骨髄線維化進行に関わることを検証した。以下の事項について明らかにした。
（１）MPN細胞では、PERK-eIF2α-ATF4経路、XBP1およびATF6など様々な小胞体ストレス応答分子の活性化とGRP78の発現上昇が確認された（２）これらはJAK2V617F阻害剤およびmetforminにより抑制された。（3）MPN細胞と骨髄間質細胞株HS-5を共培養したところ、CAFの特徴であるα-SMAおよび、lysyl oxidaseの発現が誘導されることが分かった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
MPNに併発する骨髄線維症は、造血不全による貧血進行、炎症性サイトカインの増加による倦怠感などの全身症状の増悪、髄外造血による脾腫の進行など生命予後のみならず生活の質を極めて不良とする。一方、その効果的な治療法は確立されていない。
本研究により、MPN細胞での小胞体ストレス亢進が起点となり、骨髄環境内にGRP78が放出されることが、骨髄線維芽細胞を活性化させ線維化進行につながるとのモデルを提示することができた。この結果より、骨髄線維化進行を抑制する新たな手段として、MPN細胞での小胞体ストレスの抑制、中和抗体などを用いた骨髄微小環境内におけるGRP78の機能抑制などへ発展することが期待される。
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