TAK1-Pim-2経路がもたらす骨髄腫の難治性と骨破壊の役割とその克服法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08329
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 安倍 正博 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80263812)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 骨髄微小環境 / 薬剤耐性 / 骨破壊 / TAK1 / PIM2 / 阻害薬 / 破骨細胞 / 骨形成 / 骨髄腫 / TAK-1 / 骨病変 / TAK１ / Pim-2 / 骨髄間質細胞

研究成果の概要

多発性骨髄腫は、骨に親和性を持ち、骨破壊病変を形成しつつ進展する、未だ治癒が期待出来ない難治腫瘍である。我々は、骨病変微小環境がもたらす腫瘍進展や治療抵抗性と骨破壊病変の形成を同時に媒介する枢軸的な因子として、PIM2およびその上流因子であるTAK1が骨髄腫細胞だけでなく破骨細胞や骨髄間質細胞に発現誘導されることを見出した。PIM阻害薬 SMI-16aおよびTAK1阻害薬LLZ1640-2は抗腫瘍活性を発揮するとともに骨破壊を防止し、腫瘍細胞の治療抵抗性と骨破壊病変形成の悪循環を遮断した。構造活性相関を基に新規TAK1-PIM2経路阻害薬を合成し、その物性・治療活性の最適化を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多発性骨髄腫の治療では、薬剤耐性の克服と骨喪失部に骨を再生させる治療薬の開発が喫緊の臨床課題として残されたままである。本研究で開発したTAK1阻害薬やPIM阻害薬は、骨破壊性病変部で骨吸収の抑制とともに骨形成の回復をもたらすため、新たなクラスの治療薬としての展望がある。さらに、骨髄腫の進展および生命予後と相関が判明したTAK1の活性化に着目し選出したTAK1依存性骨髄腫細胞由来分泌蛋白は、骨髄腫の難治性と予後を反映する血清バイオマーカーになる可能性がある。また、これらの分泌蛋白は病態を形成する責任因子の可能性もあり、今後貧血などの骨髄腫に伴う臓器障害形成の分子機序の解明にも資する。

研究成果

• [雑誌論文] A Genome-Wide Association Study Predicts the Onset of Dysgeusia Due to Anti-cancer Drug Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei M, Okada N, Nakamura S, Kagawa K, Fujii S, Miki H, Ishizawa K, Abe M, Sato Y.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 45 号: 1 ページ: 114-117
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00745
  • NAID: 130008139002
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2022-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanical unloading aggravates bone destruction and tumor expansion in myeloma (2022)
  • 著者名/発表者名: Tanimoto K, Hiasa M, Tenshin H, Teramachi J, Oda A, Harada T, Higa Y, Sogabe K, Oura M, Sumitani R, Hara T, Endo I, Matsumoto T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 107 号: 3 ページ: 744-749
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.278295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basal insulin requirement in patients with type 1 diabetes depends on the age and body mass index (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Y, Kuroda A, Ishizu M, Mori H, Kurahashi K, Kondo T, Yoshida S, Akehi Y, Aihara KI, Endo I, Abe M, Matsuhisa M
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 13 号: 2 ページ: 292-298
  • DOI: 10.1111/jdi.13547
  • NAID: 120007181368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal FGFR1 signaling is necessary for regulation of serum phosphate level by FGF23 and normal life span (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Y, Sawatsubashi S, Endo I, Ohnishi Y, Abe M, Matsuhisa M, Kawanami D, Matsumoto T, Fukumoto S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep 巻: 27 ページ: 101-107
  • NAID: 120007146085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of bone metastasis and cancer treatment-induced bone loss during the COVID-19 pandemic: An international perspective and recommendations (2021)
  • 著者名/発表者名: Brown JE, Wood SL, Confavreux C, Abe M, Weilbaecher K, Hadji P, Johnson RW, Rhoades JA, Edwards CM, Croucher PI, Juarez P, El Badri S, Ariaspinilla G, D'Oronzo S, Guise TA, Van Poznak C
  • 雑誌名: J Bone Oncol 巻: 29 ページ: 100375-100375
  • DOI: 10.1016/j.jbo.2021.100375
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasma heparin cofactor II activity is inversely associated with albuminuria and its annual deterioration in patients with diabetes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Uemoto R, Sekine A, Mitsui Y, Masuda S, Kurahashi K, Yoshida S, Otoda T, Yuasa T, Kuroda A, Ikeda Y, Endo I, Honda S, Yoshimoto K, Kondo A, Tamaki T, Matsumoto T, Matsuhisa M, Abe M, Aihara KI
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 12 ページ: 2172-2182
  • NAID: 120007182107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a novel antioxidant based on a dimeric dihydroisocoumarin derivative (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama A, Nakamura T, Ara T, Fukuta T, Karanjit S, Harada T, Oda A, Sato H, Abe M, Kogure K, Namba K
  • 雑誌名: Tetrahedron Letter 巻: 74 ページ: 153176
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153176
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020509
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloma-Bone Interaction: A Vicious Cycle via TAK1-PIM2 Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: 1. Harada T, Hiasa M, Teramachi J, Abe M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 17 ページ: 4441-4441
  • DOI: 10.3390/cancers13174441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenesis and treatment of multiple myeloma bone disease (2021)
  • 著者名/発表者名: 2. Hiasa M, Harada T, Tanaka E, Abe M
  • 雑誌名: Jpn Dent Sci Rev 巻: 57 ページ: 164-173
  • DOI: 10.1016/j.jdsr.2021.08.006
  • NAID: 210000172895
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of oral bacteria and oral immunity as risk factors for chemotherapy-induced fever with neutropenia in patients with hematological cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Sogawa Yuka、Fukui Makoto、Nakamura Shingen、Sogabe Kimiko、Sumitani Ryohei、Yoshioka Masami、Abe Masahiro、Hinode Daisuke
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 号: 6 ページ: 851-859
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02975-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical utility of target capture‐based panel sequencing in hematological malignancies: A multicenter feasibility study (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuda T, Sanada M, Nishijima D, Kanamori T, Iijima Y, Hattori H, Saito A, Miyoshi H, Ishikawa Y, Asou N, Usuki K, Hirabayashi S, Kato M, Abe M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 9 ページ: 3367-3378
  • DOI: 10.1111/cas.14552
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TAK1 is a pivotal therapeutic target for tumor progression and bone destruction in myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: 2. Teramachi J, Tenshin H, Hiasa M, Oda A, Bat-Erdene A, Harada T, Nakamura S, Ashtar M, Shimizu S, Iwasa M, Sogabe K, Oura M, Fujii S, Kagawa K, Miki H, Endo I, Haneji T, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: haematol.2019 号: 5 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234476
  • NAID: 120007180361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reveromycin A, a novel acid-seeking agent, ameliorates bone destruction and tumor growth in multiple myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Keiichiro Watanabe、Ariunzaya Bat-Erdene、Hirofumi Tenshin、Qu Cui、Jumpei Teramachi、Masahiro Hiasa、Asuka Oda、Takeshi Harada、Hirokazu Miki、Kimiko Sogabe、Masahiro Oura、Ryohei Sumitani、Yukari Mitsui、Itsuro Endo、Eiji Tanaka、Makoto Kawatani、Hiroyuki Osada、Toshio Matsumoto、Masahiro Abe
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 号: 4 ページ: 1172-1177
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.244418
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of ROS Generation in RANKL-Induced Osteoclastogenesis: Suppressive Effects of Febuxostat. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1. Ashtar M, Tenshin H, Teramachi J, Bat-Erdene A, Hiasa M, Oda A, Tanimoto K, Shimizu S, Higa Y, Harada T, Oura M, Sogabe K, Nakamura S, Fujii S, Sumitani R, Miki H, Udaka K, Takahashi M, Kagawa K, Endo I, Tanaka E, Matsumoto T, Abe M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12 号: 4 ページ: 929-929
  • DOI: 10.3390/cancers12040929
  • NAID: 120006894611
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Polyclonal immunoglobulin recovery after autologous stem cell transplantation is an independent prognostic factor for survival outcome in patients with multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozaki S, Harada T, Yagi H, Sekimoto E, Shibata H, Shigekiyo T, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Abe M
  • 雑誌名: Cancers 巻: 12 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.3390/cancers12010012
  • NAID: 120006894614
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of serum concentration and concomitant drugs on vancomycin-induced acute kidney injury in haematologic patients: a single-centre retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Okada N, Chuma M, Azuma M, Nakamura S, Miki H, Hamano H, Goda M, Takechi K, Zamami Y, Abe M, Ishizawa K
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol 巻: 75 号: 12 ページ: 1695-1704
  • DOI: 10.1007/s00228-019-02756-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of unliganded FGF receptor by extracellular phosphate potentiates proteolytic protection of FGF23 by its O-glycosylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Y, Kosako H, Sawatsubashi S, Kinoshita Y, Ito N, Tsoumpra MK, Nangaku M, Abe M, Matsuhisa M, Kato S, Matsumoto T, Fukumoto S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 116 号: 23 ページ: 11418-11427
  • DOI: 10.1073/pnas.1815166116
  • NAID: 120006715989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation between high serum alkaline phosphatase levels and denosumab-related hypocalcemia in patients with multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Nakamura S, Oura M, Hamano H, Ikuta K, Okada N, Okamoto Y, Sogabe K, Takahashi M, Iwasa M, Udaka K, Harada T, Kurahashi K, Fujii S, Yoshida S, Kagawa K, Endo I, Aihara KI, Abe M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: in press 号: 2 ページ: 355-358
  • DOI: 10.1111/bjh.15837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JSH practical guidelines for hematological malignancies, 2018: III. Myeloma-1. Multiple myeloma (MM) (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida S, Ishida T, Murakami H, Ozaki S, Abe M, Hata H, Shimazaki C
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 109 号: 5 ページ: 509-538
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02636-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] JSH practical guidelines for hematological malignancies, 2018: III. Myeloma-2. Related disorders of multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iida S, Shimazaki C, Abe M, Nakaseko C
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 109 号: 6 ページ: 633-640
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02640-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-γ (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Harada T, Oda A, Bat-Erdene A, Teramachi J, TenshinT, Ashtar M, Oura M, Sogabe K, Udaka K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Ozaki S and Abe M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1903-1917
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Class 1 HDAC and HDAC6 inhibition inversely regulates CD38 induction in myeloma cells via interferon-α and ATRA (2018)
  • 著者名/発表者名: Bat-Erdene Ariunzaya、Nakamura Shingen、Oda Asuka、Iwasa Masami、Teramachi Jumpei、Ashtar Mohannad、Harada Takeshi、Miki Hirokazu、Tenshin Hirofumi、Hiasa Masahiro、Fujii Shiro、Sogabe Kimiko、Oura Masahiro、Udaka Kengo、Kagawa Kumiko、Yoshida Sumiko、Aihara Ken-ichi、Kurahashi Kiyoe、Endo Itsuro、Abe Masahiro
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 969-974
  • DOI: 10.1111/bjh.15673
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 教育講演：多発性骨髄腫に対する治療の進歩と分子標的療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安倍正博
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 合同シンポジウム 6 癌と骨代謝 骨髄腫骨病変と腫瘍進展 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安倍 正博
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム２ 骨髄腫骨病変治療の進歩と展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 安倍 正博
  • 学会等名: 第44回日本骨髄腫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Management of patients with MGUS or multiple myeloma (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Abe
  • 学会等名: The 45th Congress of the European Calcified Tissue Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of novel therapeutic approaches targeting myeloma-bone marrow interplay (2018)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Abe
  • 学会等名: 2018 Taiwan Society of Blood and Marrow Transplantation and the Hematology Society of Taiwan Joint Annual Congress
  • 招待講演
• [産業財産権] ＰＩＭ２阻害剤 (2022)
  • 発明者名: 寺町順平、中尾允泰、佐野茂樹、安倍正博、原田武志
  • 権利者名: 徳島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2022
  • 外国