腫瘍の多様な染色体・ゲノム構造と異常転写産物形成の分子機構の統合解析

• 研究課題/領域番号: 18K08335
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 滝 智彦 杏林大学, 保健学部, 教授 (50322053)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: がん / ゲノム / 染色体 / 融合遺伝子 / キメラ遺伝子 / 構造異常 / エクソン / イントロン / 転写産物

研究成果の概要

造血器腫瘍細胞株100株のRNAシーケンスデータから抽出された融合遺伝子産物情報を手掛かりに、その形成に関わった染色体構造異常の予測を試みた。特に注目したのは、同一細胞株内で、1つの遺伝子が複数の遺伝子と融合遺伝子を形成しているもので、そのような融合遺伝子の組み合わせを“promiscuous融合”と定義した。Promiscuous融合は38細胞株中に74種類存在していた。Promiscuous融合の形成様式は、3-way転座や欠失挿入により単純な1回の構造変化で説明が可能なものと、1回の構造変化では形成できないものに分けることができ、ゲノム構造解析の新たな手法として有用と考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

次世代シーケンサーによるシーケンスのコストが下がり、膨大なゲノム情報が容易に手に入る時代になってきた。その解析のためのインフォマティクスも進歩している。しかし、現時点ではまだ、見つかったゲノム情報の一部しか利用されていない。ゲノム情報がたった4種類の塩基配列情報からなるのに対して、ゲノム構造は23対の染色体によって形成される非常に複雑なものであることも起因している。そのため、検出された異常の多くがその意味を正確に理解されていない。急速に進みつつあるゲノム医療においても、意義が明確でないゲノム異常を正確に理解することは、疾患の正確な診断やそれに基づく治療法の選択にとって重要な課題である。

研究成果

• [雑誌論文] Nationwide study of pediatric B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia with chromosome 8q24/MYC rearrangement in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi K, Imamura T, Ishimaru S, Imai C, Shimonodan H, Fujita N, Okada K, Taketani T, Kanai R, Tauchi H, Kato M, Kojima Y, Watanabe A, Deguchi T, Hashii Y, Kiyokawa N, Taki T, Saito AM, Horibe K, Manabe A, Sato A, Koh K.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 67 号: 7
  • DOI: 10.1002/pbc.28341
  • NAID: 120007161473
  • 査読あり
• [雑誌論文] A risk-stratified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: a report from the JPLSG MLL-10 trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa D、Miyamura T、Imamura T、Watanabe T、Saito A、Ogawa A、Takahashi Y、Hirayama M、Taki T、Deguchi T、Hori T、Sanada M、Ohmori S、Haba M、Iguchi A、Arakawa Y、Koga Y、Manabe A、Horibe K、Ishii E、Koh K
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 16 ページ: 1813-1823
  • DOI: 10.1182/blood.2019004741
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A pediatric case of secondary T-cell acute lymphoblastic leukemia with KMT2A-MAML2 developing after hepatoblastoma treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Terui K, Chinen Y, Tandai S, Kudo K, Sasaki S, Tono C, Taki T, Ito E
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 67 号: 1
  • DOI: 10.1002/pbc.28033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent intragenic exon rearrangements of SOBP and AUTS2 in non-Hodgkin B-cell lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Chinen Y, Shimura Y, Nagoshi H, Sasaki N, Muramatsu A, Kuriyama K, Ohshiro M, Hirakawa Y, Iwai T, Uchiyama H, Taki T, Horiike S, Kuroda J, Taniwaki M
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 111 号: 1 ページ: 75-83
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02766-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients aged less than 3 years with acute myeloid leukaemia characterize a molecularly and clinically distinct subgroup. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Shiba N, Yamato G, Ohki K, Tabuchi K, Sotomatsu M, Tomizawa D, Kinoshita A, Arakawa H, Saito AM, Kiyokawa N, Tawa A, Horibe K, Taga T, Adachi S, Taki T, Hayashi Y
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 188 号: 4 ページ: 528-539
  • DOI: 10.1111/bjh.16203
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Three Consecutive Cases of Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Including a Case Due to Maternal Uniparental Disomy. (2019)
  • 著者名/発表者名: 2.Sato H, Kawasaki N, Kawasaki M, Abiko Y, Meguro T, Takahashi N, Izumino H, Kanno M, Numakura C, Sasaki A, Imamura T, Taki T, Mitsui T.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: - 号: 8 ページ: e819-e821
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001681
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome analysis offers a comprehensive illustration of the genetic background of pediatric acute myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Yamato G, Shiraishi Y, Matsuo H, Okuno Y, Chiba K, Tanaka H, Kaburagi T, Takeuchi M, Ohki K, Sanada M, Okubo J, Tomizawa D, Taki T, Shimada A, Sotomatsu M, Horibe K, Taga T, Adachi S, Tawa A, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 号: 20 ページ: 3157-3169
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000404
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nationwide survey of pediatric hypodiploid acute lymphoblastic leukemia in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru Sae、Okamoto Yasuhiro、Imai Chihaya、Sakaguchi Hirotoshi、Taki Tomohiko、Hasegawa Daisuke、Cho Yuko、Kakuda Harumi、Sano Hideki、Manabe Atsushi、Imamura Toshihiko、Kato Motohiro、Arakawa Yuki、Shimonodan Hidemi、Sato Atsushi、Suenobu Souichi、et al.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 61 号: 11 ページ: 1103-1108
  • DOI: 10.1111/ped.14006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide survey of therapy-related leukemia in childhood in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Imamura T, Taga T, Takagi M, Kawasaki H, Koh K, Taki T, Adachi S, Manabe A, Ishida Y; Leukemia/Lymphoma Committee; Japanese Society of Pediatric Hematology Oncology (JSPHO)
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 108 号: 1 ページ: 91-97
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2439-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of pediatric patients with myeloid sarcoma without bone marrow involvement in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Taga T, Imamura T, Nakashima K, Maeda N, Watanabe A, Miyajima Y, Sakaguchi S, Sano H, Hasegawa D, Kawasaki H, Adachi S, Takagi M, Koh K, Manabe A, Taki T, Ishida Y
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 108 号: 4 ページ: 438-442
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2492-5
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of chromosomal and genomic structure based on the information of fusion genes revealed by RNA-sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: Tetsuko Kobayashi, Tomohiko Taki
  • 学会等名: 第62回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] Recurrent gene mutations in pediatric AML by targeted sequencing using a 343-gene custom panel (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taga T, Ogawa S, Hayashi Y
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] TP53 遺伝子異常を伴う小児急性骨髄性白血病の臨床像と分子生物学異常の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Taki T, Yamato G, Yoshida K, Shiba N, Kaburagi T, Shiraishi Y, Ohki K, Kawamura M, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Toki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Ito E, Horibe K, Miyano S, Ogawa S, Adach S, Hayashi Y
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 乳児急性リンパ性白血病に対する層別化治療:日本小児白血病リンパ腫研究グループ MLL-10 臨床試験の報告 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomizawa D, Miyamura T, Imamura T, Watanabe T, Saito A, Ogawa A, Takahashi Y, Hirayama M, Arakawa Y, Taki T, Deguchi T, Hori T, Omori S, Haba M, Iguchi A, Koga Y, Manabe A, Horibe K, Ishii E, Koh K
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] 小児急性骨髄性白血病患者における KMT2C 変異と PHF6 変異の臨床的意義について (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Taki T, Kiyokawa N, Tomizawa D, Horibe K, Miyano S, Adachi S, Taga T, Ogawa S, Hayashi Y
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] Novel fusion gene PVT1-ELK2AP in a B-cell lymphoma cell line with MYC-IGH gene rearrangement (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本洋典, 滝智彦, 知念良顕, 佐々木奈々, 吉田美穂子, 堤康彦, 名越久朗, 志村和穂, 兼子裕人, 堀池重夫, 黒田純也, 谷脇雅史
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会