骨髄形質細胞シングルセル解析によるPOEMS症候群の分子病態の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08338
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 中世古 知昭 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (30323398)
• 研究分担者: 三村 尚也 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (00422220) ; 塚本 祥吉 千葉大学, 医学部附属病院, 特任助教 (00814617) ; 武内 正博 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (50466702) ; 堺田 恵美子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (60422218) ; 竹田 勇輔 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60772746) ; 大和田 千桂子 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80436352)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: POEMS症候群 / シングルセル解析 / RNAシーケンス / VEGF / MHC class II / Osteopontin / 形質細胞腫瘍 / 次世代シークエンサー / POEMS syndrome / 形質細胞 / 次世代シーケンサー

研究成果の概要

POEMS症候群は血清VEGF高値を伴い，多彩な症状を呈する形質細胞腫瘍である。我々は本症候群の患者骨髄形質細胞から単一細胞RNAシーケンスを行い，本症候群に固有のIGL配列(IGLV1-36，40，44，47)を持つPOEMSクローンを特定した。形質細胞中のクローン比率は多発性骨髄腫(MM)(96-100％)，MGUS(57-81％)よりも著しく小さく(中央値12.9％)，POEMSクローンはCD19-，CD138+，MHC II-lowであった。さらにPOEMSクローンがVEGF産生細胞ではないことを明らかにした。本研究成果によってPOEMSクローンのユニークな特徴と病態が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果によりPOEMS症候群におけるクローン性形質細胞の性質を明らかにすることができ，フローサイトメトリーによってクローン性形質細胞を同定する手法を確立することが出来た。その手法を用いて治療後の効果判定として骨髄中微小残存病変を評価することが可能となった。本症候群の病態として高VEGF血症が中心的な役割を果たしているが，骨髄中クローン性形質細胞はVEGFを直接的に産生していないことを示すことが出来た。これらの研究成果は，極めて難治性でADLが著しく障害される難病であるPOEMS症候群に対して，新たな治療戦略を開発するための基礎的かつ重要なデータとなる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of clonal immunoglobulin λ light-chain gene rearrangements in AL amyloidosis using next-generation sequencing (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimura K、Tsukamoto S、Miyazaki K、Kawajiri-Manako C、Ishii A、Rahmutulla B、Fukuyo M、Oshima-Hasegawa N、Mitsukawa S、Takeda Y、Mimura N、Takeuchi M、Ohwada C、Iseki T、Matsusaka K、Sanada M、Yokote K、Kaneda A、Ishida T、Suzuki K、Nakaseko C、Sakaida E
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 101-102 ページ: 34-41
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2021.08.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The combination of the tubulin binding small molecule PTC596 and proteasome inhibitors suppresses the growth of myeloma cells. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Mimura N, Nakaseko C et al
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 2074-2074
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81577-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic subtype classification using a simplified algorithm and mutational characteristics of diffuse large B‐cell lymphoma in a Japanese cohort (2021)
  • 著者名/発表者名: Mishina T、Oshima‐Hasegawa N、Tsukamoto S、Fukuyo M、Kageyama H、Muto T、Mimura N、Rahmutulla B、Nagai Y、Kayamori K、Hino Y、Mitsukawa S、Takeda Y、Ohwada C、Takeuchi M、Tsujimura H、Iseki T、Nakaseko C、Ikeda J、Itami M、Yokote K、Ohara O、Kaneda A、Sakaida E
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 195 号: 5 ページ: 731-742
  • DOI: 10.1111/bjh.17765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetically guided, once-daily intravenous busulfan in combination with fludarabine for elderly AML/MDS patients as a conditioning regimen for allogeneic stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohwada C、Yamazaki S、Shono K、Kayamori K、Hino Y、Oshima-Hasegawa N、Muto T、Tsukamoto S、Mitsukawa S、Takeda Y、Mimura N、Takeuchi M、Iseki T、Onoda M、Yokota A、Suzuki T、Ishii I、Nakaseko C、Sakaida E
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 号: 6 ページ: 664-673
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03188-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated TAT in COVID-19 Patients with Normal D-Dimer as a Predictor of Severe Respiratory Failure: A Retrospective Analysis of 797 Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y、Terada J、Hirasawa Y、Kinoshita T、Tajima H、Koshikawa K、Kinouchi T、Isaka Y、Shionoya Y、Fujikawa A、Tada Y、Nakaseko C、Tsushima K
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 1 ページ: 134-134
  • DOI: 10.3390/jcm11010134
• [雑誌論文] Successful allogeneic bone marrow transplantation after massive gastrointestinal bleeding in a patient with myelodysplastic syndrome associated with intestinal Beh?et-like disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishii A、Tsukamoto S、Mishina T、Izumi S、Nagai Y、Yamazaki M、Hino Y、Kayamori K、Oshima-Hasegawa N、Muto T、Mitsukawa S、Takeda Y、Mimura N、Ohwada C、Nakaseko C、Ikeda J、Sakaida E
  • 雑誌名: Leukemia Research Reports 巻: 16 ページ: 100278-100278
  • DOI: 10.1016/j.lrr.2021.100278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone therapy increases carotid intima-media thickness and plaque score with von Willebrand factor activity elevation in patients with malignant lymphoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu N、Ngayama D、Watanabe Y、Yamaguchi T、Nakamura S、Ohira M、Saiki A、Onda H、Yamaoka S、Abe K、Nakaseko C、Tatsuno I
  • 雑誌名: Journal of Chemotherapy 巻: Epub 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/1120009x.2021.1988202
  • 査読あり
• [雑誌論文] High presepsin concentrations in bile and its marked elevation in biliary tract diseases: A retrospective analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T、Ohira M、Kawagoe N、Nakamura S、Tanaka S、Oka R、Watanabe Y、Sato Y、Nagayama D、Saiki A、Matsuzawa Y、Bujo H、Terai K、Hiruta N、Tatsuno I、Nakaseko C、Kikuchi H、Matsuoka K、Yokota H、Shimizu N
  • 雑誌名: Clinica Chimica Acta 巻: 521 ページ: 278-284
  • DOI: 10.1016/j.cca.2021.07.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful second autologous stem-cell transplantation for patients with relapsed and refractory POEMS syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibamiya A, Ohwada C, Ishii A, Nakaseko C, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 56 号: 2 ページ: 517-520
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01024-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] POEMS症候群に特徴的な免疫グロブリン軽鎖変異パターン (2021)
  • 著者名/発表者名: 一色佑介，三村尚也，塚本祥吉，堺田惠美子，中世古知昭
  • 雑誌名: 血液内科 巻: in press
  • NAID: 40022600467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and transcriptional landscape of plasma cells in POEMS syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagao Y, Mimura N, Takeda J, Yoshida K, Shiozawa Y, Oshima M, Aoyama K, Nishijima D, Isshiki Y, Kayamori K, Kawajiri-Manako C, Oshima-Hasegawa N, Tsukamoto S, Mitsukawa S, Takeda Y, Ohwada C, Takeuchi M, Iseki T, Misawa S, Miyano S, Ohara O, Yokote K, Sakaida E, Kuwabara S, Sanada M, Iwama A, Ogawa S, Nakaseko C.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: － 号: 7 ページ: 1723-1735
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0348-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] POEMS症候群 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakaseko C
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 8 ページ: 979-987
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.979
  • NAID: 130007702166
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集「全身性疾患と腎update」 第5章 血液疾患 4. POEMS諸侯群（Crow-Fukase症候群）・血液専門医の立場より (2019)
  • 著者名/発表者名: 中世古知昭
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 86 ページ: 299-301
• [雑誌論文] POEMS症候群の形質細胞における遺伝子異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三村尚也、堺田惠美子、中世古知昭
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 24 ページ: 691-696
  • NAID: 40022108670
• [学会発表] POEMS症候群の分子病態の解明と治療の進歩 (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakaseko C
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] マルチパラメータフローサトメトリーによるＰＯＥＭＳ症候群のクローン性形質細胞の検出 (2022)
  • 著者名/発表者名: 石井改，塚本祥吉, 三村尚也, 長井友莉恵，一色祐介，松井愼一郎，中尾三四郎，柴宮明日香，日野祐太郎, 栢森健介, 大島渚, 武藤朋也, 三川紫緒, 竹田勇輔, 水地智基，三澤園子，大和田千桂子，横手幸太郎，桑原聡，中世古知昭, 高松博幸，堺田惠美子
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Detection of Clonal Plasma Cells in POEMS Syndrome Using Multiparameter Flow Cytometry (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Tsukamoto S, Mimura N, Nagai Y, Matsui S, Nakao S, Shibamiya A, Hino Y, Kayamori K, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Mitsukawa S, Takeda Y, Suichi , Misawa S, Ohwada C, Yokote K, Kuwabara S, Nakaseko C, Takamatsu H, Sakaida E
  • 学会等名: 63rd ASH Annual Meeting and Exposition
• [学会発表] 移植適応多発性骨髄腫における初回採取レジメンによる自家末梢血幹細胞採取不良例の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三村尚也, 長井友莉恵, 塚田信弘,青墳信之, 李政樹, 勝岡優奈, 若山聡雄, 鈴木利貴央, 尾崎修治, 村上博和, 中世古知昭, 堺田惠美子.
  • 学会等名: 日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] POEMS症候群のクローナル形質細胞に特有な遺伝子発現と表面マーカーの同定 (2021)
  • 著者名/発表者名: 一色佑介, 大島基彦, 三村尚也, 栢森健介, 長井友莉恵, 関真秀, 中島やえ子, 武藤朋也, 塚本祥吉, 竹田勇輔, 大和田千桂子, 三澤園子, 池田純一郎, 真田昌, 桑原聡, 鈴木穣, 堺田惠美子, 中世古知昭, 岩間厚志
  • 学会等名: 第83回日本血液学会総会
• [学会発表] Utxの喪失はBrafV600E変異と協調して多発性骨髄腫様疾患を誘発する (2021)
  • 著者名/発表者名: Ola Rizq, 三村尚也, 小出周平, モハメド リズク, 大島基彦, 百瀬修二, 中島やえ子, 青山和正, 更屋敦則, 井関徹, 堺田惠美子, 中世古知昭, 奥野豊, 田丸淳一, 本田浩章, 岩間厚志
  • 学会等名: 第83回日本血液学会総会
• [学会発表] 骨髄形質細胞シングルセル解析によるPOEMS症候群の分子病態の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中世古知昭, 織谷健司, 森直樹, 大和田千桂子, 渡部玲子, 東ヶ崎絵美, 桐戸敬介, 塚本祥吉, 三村尚也, 堺田恵美子
  • 学会等名: 国際医療福祉大学学会
• [学会発表] Single plasma cell transcriptome analysis in POEMS syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Mimura N, Nakaseko C et al.
  • 学会等名: The European Hematology Association Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Single-cell analyses unravel unique features of plasma cell clones in POEMS syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Mimura N, Nakaseko C et al.
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] Single plasma cell transcriptome analysis in POEMS syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Isshiki, Naoya Mimura, Motohiko Oshima, Kensuke Kayamori, Masahide Seki, Kiyomi Imamura, Terumi Horiuchi, Yurie Nagai, Shokichi Tsukamoto, Yusuke Takeda, Chikako Ohwada, Sonoko Misawa, Satoshi Kuwabara, Yutaka Suzuki, Emiko Sakaida, Chiaki Nakaseko, Atsushi Iwama.
  • 学会等名: 25th Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] 自家移植後再燃 POEMS 症候群に対し複数回移植は有用である (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井慎一郎、大和田千桂子、相関祥穂、塩入勇翔、礒貝俊太郎、中尾三四郎、柴宮明日香、石井改、山﨑美貴、三科達三、長井友莉恵、日野裕太郎、木村賢司、栢森健介、大島渚、塚本祥吉、三川紫緒、竹田勇輔、三村尚也、武内正博、井関徹、中世古知昭、堺田惠美子
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 再発POEMS症候群に対する再移植の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柴宮明日香、大和田千桂子、松井愼一郎、中尾三四郎、石井改、長井友莉恵、三科達三、山崎美貴、一色佑介、高石浩司、木村賢司、大島渚、塚本祥吉、竹田勇輔、三川紫緒、三村尚也、武内正博、井関徹、三澤園子、桑原聡、中世古知昭、堺田惠美子
  • 学会等名: 第81回日本血液学会総会
• [学会発表] POEMS症候群の克服にむけて～分子病態解明と新規治療法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中世古知昭
  • 学会等名: 第43回日本骨髄腫学会学術集会 会長講演
  • 招待講演
• [学会発表] POEMS症候群における形質細胞の網羅的遺伝子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三村尚也
  • 学会等名: 第43回日本骨髄腫学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] POEMS症候群に対する自家末梢血幹細胞移植療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堺田惠美子
  • 学会等名: 第43回日本骨髄腫学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular analysis of pathophysiology and recent advances in the treatment of POEMS syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: 中世古知昭
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 形質細胞腫瘍の診断と治療の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中世古知昭
  • 学会等名: 第19回日本検査血液学会学術集会 教育講演
  • 招待講演