血小板ー白血球コンタクトの免疫学的解析による炎症メカニズムの解明と新規治療の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08339
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 平橋 淳一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (70296573)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 炎症 / 細胞外ヒストン / Immunothrombosis / 好中球 / 血小板 / Mac-1 / 糖尿病 / 血管障害 / 急性炎症 / DAMPs / ヒストン / CD11ｂ / CyTOF / ラクトフェリン / 金属同位体標識 / リン酸化 / 血栓

研究成果の概要

炎症における急性期蛋白のひとつである細胞外ヒストンは血栓を形成することにより臓器障害の重症化をもたらすことが知られている。我々は、細胞外ヒストンが接着因子Mac-1を介して好中球と血小板を活性化して両者を凝集させ、血管障害に寄与することを証明した。また、この病態は糖尿病においてさらに増悪するが、糖尿病では細胞外ヒストンに対する好中球の感受性が増幅し、ヒストン刺激により末梢血に動員される活性化好中球が顕著に増加することが判明した。以上より、急性炎症において細胞外ヒストンは、Mac-1をkey mediatorとして血小板-好中球凝集を来し血管障害の重症化に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

免疫学的機序による血栓形成メカニズムであるImmunothrombosisの制御異常により、敗血症やCOVID-19の重症化がもたらされる。Immunothrombosisのメディエータとして、傷害された細胞から放出される細胞外ヒストンは極めて重要な役割を果たす。我々は細胞外ヒストンが、接着因子Mac-1を介して好中球と血小板を凝集させて血管障害を起こすことを証明した。また、糖尿病において細胞外ヒストンに対する好中球の感受性が亢進してImmunothrombosisが増幅されて重症化することを証明し、Mac-1によるImmunothrombosisが治療の標的となる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Usefulness of tissue inhibitor of metalloproteinase 1 as a predictor of sustained remission in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki J, Takemori A, Horie K, Hiraoka D, Suemori K, Matsumoto T, Sada KE, Amano K, Harigai M, Arimura Y, Makino H, Takenaka K, Takemori N, Hasegawa H, and Hirahashi J as a collaborator..
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 23 号: 1 ページ: 91-91
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02471-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association between age at disease onset of anti-neutrophil cytoplasmic antibody?associated vasculitis and clinical presentation and short-term outcomes (2020)
  • 著者名/発表者名: Monti S, Craven A, Klersy C, Montecucco C, Caporali R, Watts R, Merkel PA, Luqmani R and Hirahashi J as a collaborator.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 60 号: 2 ページ: 617-628
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment-related damage in elderly-onset ANCA-associated vasculitis: safety outcome analysis of two nationwide prospective cohort studies (2020)
  • 著者名/発表者名: Sada KE, Ohashi K, Asano Y, Hayashi K, Morishita M, Watanabe H, Matsumoto Y, Fujimoto S, Takasaki Y, Yamagata K, Banno S, Dobashi H, Amano K, Harigai M, Arimura Y, Makino H and Hirahashi J as a collaborator.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 22 号: 1
  • DOI: 10.1186/s13075-020-02341-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group A Streptococcus establishes pharynx infection by degrading the deoxyribonucleic acid of neutrophil extracellular traps (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Mototsugu, Kinoshita-Daitoku Ryo, Kiga Kotaro, Sanada Takahito, Zhu Bo, Okano Tokuju, Aikawa Chihiro, Iida Tamako, Ogura Yoshitoshi, Hayashi Tetsuya, Okubo Koshu, Kurosawa Miho, Hirahashi Junichi, Suzuki Toshihiko, Nakagawa Ichiro, Nangaku Masaomi, Mimuro Hitomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【腎疾患コンサルテーション】急性腎障害(AKI) 横紋筋融解症/クラッシュシンドロームへの対応 (解説/特集) (2020)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 89巻4号 ページ: 546-549
• [雑誌論文] 疾患REVIEW 横紋筋融解症と急性腎障害(解説) (2020)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 雑誌名: SRL宝函 巻: 41巻1号 ページ: 11-21
• [雑誌論文] 【腎臓と運動・スポーツ】運動後急性腎不全 横紋筋融解症による腎不全(解説/特集) (2020)
  • 著者名/発表者名: 大久保 光修、平橋 淳一
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 88巻4号 ページ: 526-532
• [雑誌論文] NETsに対する治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 4 ページ: 325-332
• [雑誌論文] 圧挫症候群における腎障害のメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 大久保 光修、平橋 淳一
  • 雑誌名: 腎臓内科・泌尿器科 巻: 10 ページ: 260-265
• [雑誌論文] 横紋筋融解症による急性腎障害発症の新たなメカニズム (2019)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 268 ページ: 587-588
• [雑誌論文] 急性腎障害におけるMETsの関与とその制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 27 ページ: 284-288
• [雑誌論文] 横紋筋融解症・腎臓専門医の視点より (2019)
  • 著者名/発表者名: 大久保光修、平橋 淳一
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 86 ページ: 491-493
• [学会発表] 災害大国日本における横紋筋融解症 AKI とラクトフェリン (2021)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 学会等名: 日本ラクトフェリン学会第9回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病では急性期傷害関連タンパクHistoneに対する白血球の炎症免疫応答が亢進している (2019)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一、黒澤 美穂、大久保 光修
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 糖尿病における心血管病への脆弱性を白血球の急性期タンパクヒストンへの反応性から解析する (2019)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 学会等名: 第10回日本プライマリ・ケア連合学会学術大会
• [学会発表] 炎症急性期タンパクHistoneに対する感受性とThromboinflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 学会等名: 第25回MPO研究会
• [学会発表] 糖尿病では急性期傷害関連タンパクHistoneに対する白血球の炎症免疫応答が亢進している (2019)
  • 著者名/発表者名: 平橋 淳一
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会