不適合HLA抗原を標的とした移植後再発に対するTCR導入T細胞療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08341
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 赤塚 美樹 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (70333391)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HLA-DP / アロ抗原 / 同種造血幹細胞移植 / 移植後再発白血病 / 養子細胞免疫療法 / 同種造血細胞移植 / 再発 / 遺伝子改変T細胞 / アロ免疫 / 遺伝子改変T細胞療法 / 養子免疫療法 / 造血器悪性腫瘍 / 同種移植

研究成果の概要

健康人およびHLA-DP不適合移植を受けた患者末梢血より不適合HLA-DPに反応性のT細胞クローンの樹立を行った。健康人からはHLA-DPB1*09:01およびDPB1*02:01拘束性のクローンが、患者からはDPB1*09:01拘束性のクローンが複数種類樹立された。健康人から樹立したクローンは患者白血病芽球に対する反応が弱かったのに対し、患者由来クローンは強いIFN-γ産生と細胞傷害活性を示した。DPB1*09:01拘束性クローンのT細胞受容体遺伝子をレトロベクターに組み込んで遺伝子改変T細胞を作成したところ、抗原特異性は維持され、標的に対しサイトカインを産生することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究を通じて樹立されたT細胞クローンが認識するHLA-DPB1*09:01およびDPB1*02:01は日本人間の同種造血細胞移植で不適合が起こりやすいHLA-DP型を認識するものであった。難治性白血病患者がこれらのHLA-DP座が不適合のドナーより移植を受けた後に再発してしまった場合、今回樹立したクローンやそのT細胞受容体遺伝子を導入されたT細胞を患者に投与することで、再発した白血病に対して抗原特異的な養子免疫細胞療法となると期待される。今後さらに日本人に多い3種類程度のHLA-DP型に特異的なT細胞クローンを樹立することで、約7割程度の患者に免疫療法をすることが可能となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] 不適合アロ抗原認識抗体を用いた移植後再発白血病に対するCAR-T細胞の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤塚美樹
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 36 ページ: 56-63
• [雑誌論文] がん免疫療法の展開と展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤塚美樹
  • 雑誌名: 現代医学 巻: 67 ページ: 37-46
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] TCR-Like CAR-T Cells Targeting MHC-Bound Minor Histocompatibility Antigens. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka Y
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 11 ページ: 257-257
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.00257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progress in immune checkpoint inhibitor therapies (2019)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka Y
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 60 ページ: 1341-1350
  • NAID: 130007724660
• [雑誌論文] Improving TCR affinity on 293T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohta Rieko、Demachi-Okamura Ayako、Akatsuka Yoshiki、Fujiwara Hiroshi、Kuzushima Kiyotaka
  • 雑誌名: Journal of Immunological Methods 巻: 466 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jim.2018.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor activity of CAR-T cells targeting the intracellular oncoprotein WT1 can be enhanced by vaccination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akahori Y, Wang L, Yoneyama M, Seo N, Okumura S, Miyahara Y, Amaishi Y, Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Maki T, Fujiwara H, Akatsuka Y, Kato T, Shiku H.
  • 雑誌名: Blood. 2018 Sep 13;132(11): 巻: 132 号: 11 ページ: 1134-1145
  • DOI: 10.1182/blood-2017-08-802926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 同種造血細胞移植後の再発白血病に対する新規アロ養子免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤塚美樹
  • 学会等名: 第41回日本炎症・再生医療学会
  • 招待講演
• [学会発表] 不適合HLA-DP抗原を標的とする同種造血細胞移植後の養子免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤塚美樹、楫屋良子、西尾信博、一戸辰夫、岡村文子、西川博嘉
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 不適合HLA-DPB1*02:01抗原を標的とした同種移植後細胞免疫療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤塚美樹, 勝山直哉, 川瀬孝和、西尾信博, 楫屋良子, 岡村文子, 一戸辰夫
  • 学会等名: 第12回日本血液疾患免疫療法学会
• [学会発表] Cellular therapies against recurring hematological malignancies after allogeneic HCT (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Akatska
  • 学会等名: The 25th meeting of Asia Pacific Blood and Marrow Transplantation Group
  • 招待講演
• [学会発表] 不適合HLA-DP抗原を標的とする同種移植後細胞免疫療法の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 勝山 直哉, 楫屋 良子, 白石 圭子, 西尾 信博, 一戸 辰夫, 赤塚 美樹
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 不適合HLA-DP抗原を標的とした同種移植後細胞免疫療法の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 赤塚美樹, 勝山直哉, 白石圭子, 楫屋良子, 岡文子
  • 学会等名: 第11回血液疾患免疫療法学会学術集会
• [産業財産権] Ｔ細胞受容体 (2021)
  • 発明者名: 赤塚美樹、他2名
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-055988
  • 出願年月日: 2021