PBKが骨髄腫の悪性化に寄与する作用機序の解明と治療標的分子としての可能性の検討

• 研究課題/領域番号: 18K08342
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 太田 明伸 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30438048)
• 研究分担者: 武井 則雄 北海道大学, 医学研究院, 助教 (50523461) ; 花村 一朗 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70440740)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / 分子標的薬 / キナーゼ / 造腫瘍性 / PBK / 治療薬 / 分子病態 / トランスレーショナルリサーチ / ノックアウトマウス / 悪性化 / 治療 / マウス / ゲノム編集 / 治療標的分子

研究成果の概要

難治性腫瘍である多発性骨髄腫（以下MM）は、治療成績の向上がみられるものの根治できる治療法は無く、分子病態に基づく新たな治療戦略の構築が望まれている。代表者は、Interleukin-6に誘導される遺伝子の網羅的解析からPBKを見出し、その発現レベルがMM患者の予後不良因子であること、PBKの喪失がMM細胞の造腫瘍性を弱めること、PBKの発現がＭＭ細胞のアポトーシス抵抗性に密接にかかわること、PBK阻害剤がMMの増殖を強力に阻害することを明らかにした。また、分担研究者とともにPBKノックアウトマウスの樹立に成功した。以上より、PBKはMMの新規治療標的分子になる可能性が強く示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、多発性骨髄腫（以下MM）の発症から悪性化に至る過程に関わる分子機構の解明を目指して行われた。MMは、血液細胞の１種である形質細胞の異常が原因となって起こる。MM細胞はインターロイキン6（IL-6）によって生存・増殖がサポートされる。代表者はこの点に着目して、IL-6の刺激がMM細胞に与える影響を解析した結果、リン酸化酵素PBKの発見に至った。また、PBKの遺伝子量が多いMM患者の生存率は有意に低下すること、PBK遺伝子の欠失はMM腫瘍増殖能の低下をきたすことを発見した。本研究結果は、PBKを標的とした難治性MMに対する新たな分子病態を明らかとしたもので、創薬につながる可能性が高い。

研究成果

• [国際共同研究] University of Washington(米国)
• [雑誌論文] Chromosomal translocation t(11;14) and p53 deletion induced by the CRISPR/Cas9 system in normal B cell-derived iPS cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Azami, Naohiro Tsuyama, Yu Abe, Misaki Sugai-Takahashi, Ken-Ichi Kudo, Akinobu Ota, Karnan Sivasundaram , Moe Muramatsu, Tomonari Shigemura, Megumi Sasatani, Yuko Hashimoto, Shigehira Saji, Kenji Kamiya, Ichiro Hanamura, Takayuki Ikezoe, Masafumi Onodera, Akira Sakai.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 11 号: 1 ページ: 5216-5216
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84628-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PBK expression predicts favorable survival in colorectal cancer patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagano-Matsuo A, Inoue S, Koshino A, Ota A, Nakao K, Komura M, Kato H, Naiki-Ito A, Watanabe K, Nagayasu Y, Hosokawa Y, Takiguchi S, Kasugai K, Kasai K, Inaguma S, Takahashi S
  • 雑誌名: Virchows Archiv 巻: - 号: 2 ページ: 277-284
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03062-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of CD24 as a potential diagnostic and therapeutic target for malignant pleural mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: KarnanS, Ota A, Murakami H, Rahman ML, Hasan MN, Wahiduzzaman MD, Hanamura I, Vu LQ, Inoko A, Hyodo T, Konishi H, Tsuzuki S, Hosokawa Y.
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 18 号: 1 ページ: 127-139
  • DOI: 10.1038/s41420-020-00364-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of cisplatin-resistant factor by integration of transcriptomic and proteomic data using head and neck carcinoma cell lines (2020)
  • 著者名/発表者名: Inukai D, Nishimura K, Okamoto H, Sano R, Ueda H, Ota A, Karnan S, Hosokawa Y, Yoshikawa K, Suzuki S, Ueda R, Murotani K, Bradford CR, Ogawa T
  • 雑誌名: Nagoya Journal of Medical Science 巻: 82 号: 3 ページ: 519-531
  • DOI: 10.18999/nagjms.82.3.519
  • NAID: 120006881553
  • ISSN: 2186-3326
  • URL: https://nagoya.repo.nii.ac.jp/records/30422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Interleukin-6 Inducible Gene PDZ-Binding Kinase Promotes Tumor Growth of Multiple Myeloma Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ota Akinobu、Hanamura Ichiro、Karnan Sivasundaram、Inaguma Shingo、Takei Norio、Lam Vu Quang、Mizuno Shohei、Kanasugi Jo、Wahiduzzaman Md、Rahman Md Lutfur、Hyodo Toshinori、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Ikeda Hiroshi、Takami Akiyoshi、Hosokawa Yoshitaka
  • 雑誌名: Journal of Interferon & Cytokine Research 巻: 40 号: 8 ページ: 389-405
  • DOI: 10.1089/jir.2020.0111
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interferon-γ-induced HLA Class II expression on endothelial cells is decreased by inhibition of mTOR and HMG-CoA reductase (2020)
  • 著者名/発表者名: Maenaka A, Kenta I, Ota A, Miwa Y, Ohashi W, Horimi K, Matsuoka Y, Ohnishi M, Uchida K, Kobayashi T
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: - 号: 5 ページ: 927-936
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bi-allelic loss of FAM46C triggers tumor growth with concomitant activation of Akt signaling in multiple myeloma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanasugi J, Hanamura I, Ota A, Karnan S, Vu LQ, Mizuno S, Wahiduzzaman M, Rahman ML, Hyodo T, Konishi H, Tsuzuki S, Hosokawa Y, Takami A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 5 ページ: 999-999
  • DOI: 10.1111/cas.14386
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of novel molecular characteristics and cellular biological properties in ameloblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo Sayuri、Ota Akinobu、Ono Takayuki、Karnan Sivasundaram、Wahiduzzaman Md、Hyodo Toshinori、Lutfur Rahman Md、Ito Kunihiro、Furuhashi Akifumi、Hayashi Tomio、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Hosokawa Yoshitaka、Kazaoka Yoshiaki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 9 号: 8 ページ: 2904-2917
  • DOI: 10.1002/cam4.2931
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR-Casシステムを用いたゲノム編集と骨髄腫の新たな悪性化因子の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸, 花村一朗, 細川好孝
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 3(6) ページ: 571-575
• [雑誌論文] CRISPR-Casシステムを用いた骨髄腫の悪性化に関わる分子機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸, 花村一朗, 細川好孝
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 4(1) ページ: 60-64
• [雑誌論文] Novel mechanistic insights into the anti-cancer mode of arsenic trioxide (2020)
  • 著者名/発表者名: Wahiduzzaman M, Ota A, Hosokawa Y.
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Targets 巻: 20(2) 号: 2 ページ: 115-129
  • DOI: 10.2174/1568009619666191021122006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem paired nicking promotes precise genome editing with scarce interference by p53 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hyodo T, Rahman ML, Karnan S, Ito T, Toyoda A, Ota A, Wahiduzzaman M, Tsuzuki S, Okada Y, Hosokawa Y, Konishi H.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 30 号: 4 ページ: 1195-1207
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 多発性骨髄腫の進展に関わる分子機構とPBKの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田 明伸, 花村 一朗
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34(6) ページ: 86-92
• [雑誌論文] ゲノム編集法を用いた骨髄腫の悪性化に関わる分子機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田 明伸, 細川好孝
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 45(9) ページ: 8-11
• [雑誌論文] 多発性骨髄腫におけるPBK 発現の意義と 治療標的としての可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸，花村一朗，細川好孝
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 34(13) ページ: 65-69
• [雑誌論文] Establishment of a mouse model for injury-induced scar formation and the accompanying chronic pain: Comprehensive microarray analysis of molecular expressions in fibrosis and hyperalgesia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Iida H, Kimata K, Zhuo L, Ota A, Kimura S, Yin X, Deie M, Ushida T.
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: - ページ: 174480691989238-174480691989238
  • DOI: 10.1177/1744806919892389
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 多発性骨髄腫の進展に関わる分子機構とPBKの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸、花村一朗
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 451 ページ: 86-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of CRISPR/Cas9-mediated NF2(-/-) human mesothelial cell line: Molecular insight into fibroblast growth factor receptor 2 in malignant pleural mesothelioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Wahiduzzaman Md、Karnan Sivasundaram、Ota Akinobu、Hanamura Ichiro、Murakami Hideki、Inoko Akihito、Rahman Md Lutfur、Hyodo Toshinori、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Hosokawa Yoshitaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 1 ページ: 180-193
  • DOI: 10.1111/cas.13871
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a novel vincristine-resistant diffuse large B-cell lymphoma cell line containing the 8q24 homogeneously staining region (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S、Hanamura I、Ota Akinobu、Karnan S、Kanasugi J、Nakamura A、Takasugi S、Uchino Ki、Horio T、Goto、Murakami S、Gotou M、Yamamoto H、Watarai M、Shikami M、Hosokawa Y、Miwa H、Taniwaki M、Ueda R、Nitta M、Takami A
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 12 ページ: 1977-1991
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The plant alkaloid conophylline inhibits matrix formation of fibroblasts (2018)
  • 著者名/発表者名: Tezuka Takehiko、Ota Akinobu、Karnan Sivasundaram、Matsuura Katsuhiko、Yokoo Kazuhisa、Hosokawa Yoshitaka、Vigetti Davide、Passi Alberto、Hatano Sonoko、Umezawa Kazuo、Watanabe Hideto
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 293 号: 52 ページ: 20214-20226
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.005783
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of PTEN?knockout (-/-) murine prostate cancer cells using the CRISPR/Cas9 system and comprehensive gene expression profiling (2018)
  • 著者名/発表者名: Takao Akiko、Yoshikawa Kazuhiro、Karnan Sivasundaram、Ota Akinobu、Uemura Hirotsugu、De Velasco Marco、Kura Yurie、Suzuki Susumu、Ueda Ryuzo、Nishino Tokiko、Hosokawa Yoshitaka
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 40 ページ: 2455-2466
  • DOI: 10.3892/or.2018.6683
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel combined Ato-C treatment synergistically suppresses proliferation of Bcr-Abl-positive leukemic cells in vitro and in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Wahiduzzaman Md、Ota Akinobu、Karnan Sivasundaram、Hanamura Ichiro、Mizuno Shohei、Kanasugi Jo、Rahman Md Lutfur、Hyodo Toshinori、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Takami Akiyoshi、Hosokawa Yoshitaka
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 433 ページ: 117-130
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.06.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of NADPH oxidase 2 induces apoptosis in osteosarcoma: The role of reactive oxygen species in cell proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitamoto Kazumasa、Miura Yuji、Karnan Sivasundaram、Ota Akinobu、Konishi Hiroyuki、Hosokawa Yoshitaka、Sato Keiji
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 15 ページ: 7955-7962
  • DOI: 10.3892/ol.2018.8291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Versican A-subdomain is required for its adequate function in dermal development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hatano S, Nagai N, Sugiura N, Tsuchimoto J, Isogai z, Kimata K, Ota A, Karnan S, Hosokawa Y, Watanabe H
  • 雑誌名: Connect Tissue Res 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 178-190
  • DOI: 10.1080/03008207.2017.1324432
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 骨髄腫細胞におけるPBZ binding kinaseの腫瘍促進作用と治療標的分子としての可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸、花村一朗、Karnan Sivasundaram、高見昭良、細川好孝
  • 学会等名: 第44回日本骨髄腫学会学術総会
• [学会発表] Biallelic Loss of FAM46C Promotes the Proliferation of Multiple Myeloma Cells with Concomitant Upregulation of P13K-AKT Signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Jo Kanasugi, Ichiro Hanamura, Akinobu Ota, Sivasundaram Karnan, Lam Quang Vu, Yoshitaka Hosokawa, Akiyoshi Takami
  • 学会等名: 第10回日本血液学会（JSH）国際シンポジウム
• [学会発表] CRISPR/Cas9 nickase によるサイレント変異不要のノックイン (2019)
  • 著者名/発表者名: 兵頭寿典、Md Lutfur Rahman、豊田敦、Sivasundaram Karnan、太田明伸、都築忍、 細川好孝、小西裕之
  • 学会等名: 第4回日本ゲノム編集学会
• [学会発表] CRISPR/Cas9 nickaseによるノックインはp53を活性化しない (2019)
  • 著者名/発表者名: 兵頭寿典、Md Lutfur Rahman、Sivasundaram Karnan、太田明伸、都築忍、細川好孝、 小西裕之
  • 学会等名: 第4回日本ゲノム編集学会
• [学会発表] Experimental conditions permitting efficient targeted koock-in using CRISPR/Cas9 nickase (2019)
  • 著者名/発表者名: Md Lutfur Rahman, Toshinori Hyodo, Sivasundaram Karnan, Akinobu Ota, Shinobu Tsuzuki, Yoshitaka Hosokawa, Hiroyuki Konishi
  • 学会等名: 第4回日本ゲノム編集学会
• [学会発表] CRISPRCas9を用いたNF2及びCDKN2Aノックアウトヒト中皮腫細胞株の樹立と分子生物学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sivasundaram Karnan, Akinobu ota, Ichiro Hanamura, Hideki Murakami, Toshinori Hyodo, Wahiduzzanan Md, Hiroyuki Konishi , Shinobu Tsuzuki, Yoshitaka Hosokawa
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] p16/NF2遺伝子の欠損により発現の誘導される悪性中皮腫特異的分子の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: シバスンダラン カルナン、太田明伸、花村一朗、村上秀樹、兵頭寿典、小西裕之、 都築忍、細川好孝
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Chromosomal translocation t(11;14) and p53 deletion in B cell-derived iPS cells by CRISPR/Cas9 (2019)
  • 著者名/発表者名: Aki Yanagi, Naohiro Tsuyama, Misaki Sugai, Yu Abe, Yukari Yanai, Akinobu Ota, Karnan Sivasundaram, Lobna Alkebsi, Moe Muramatsu, Tomonari Shigemura, Megumi Sasatani, Yuko Hashimoto, Kenji Kamiya, Ichiro Hanamura, Takayuki Ikezoe, Masafumi Onodera, Akira Sakai.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Tandem paired nicking using Cas9 nickases permits targeted knock-in without significant inhibition by p53 (2019)
  • 著者名/発表者名: Toshinori Hyodo, Md Lutfur Rahman, Atsushi Toyoda, Sivasundaram Karnan, Akinobu Ota, Shinobu Tuzuki, Yoshitaka Hosokawa, Hiroyuki Konishi
  • 学会等名: Frontiers in Genome Engineering 2019
  • 国際学会
• [学会発表] DNA二重鎖切断を介さない変異ノックイン法（Targeted knock-in without introducing double-stranded DNA breaks） (2019)
  • 著者名/発表者名: 兵頭寿典、Md Lutfur Rahman、豊田敦、Sivasundaram Karnan、太田明伸、都築忍、 細川好孝、小西裕之
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Introduction of Chromosomal Translocation t(11; 14) and a p53 Deletion into Normal B Cell-derived iPSCs to Elucidate the Cellular Origin of Myeloma Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yanagi A, Tsuyama N, Sugai M, Abe Y, Azami Y, Yanai Y, Ota A, Sivasundaram K, Muramatsu M, Shigemura T, Sasatani M, Hashimot Y, Kamiya K, Hanamura I, Ikezoe T, Onodera M, Sakai A.
  • 学会等名: 61th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of Genome-wide Molecular Characteristics in Ameloblastoma:Role of Tlr2 in Ameloblastoma Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: S.Kondo, A.Ota, T.Ono, S.Karnan, M.Wahiduzzaman, T.Hyodo, M.L.Rahman, K.Ito, A.Furuhashi, T.Hayashi, H.Konishi, S.Tuzuki, Y.Hosokawa, Y.Kazaoka
  • 学会等名: ASCB/EMBO 2019 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Role of PBK in multiple myeloma cell growth: implication of PBK in novel molecular targets for anti-myeloma therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸, 花村一朗, KARNAN Sivasundaram, 高見昭良, 細川好孝
  • 学会等名: 第44回日本骨髄腫学会
• [学会発表] 骨髄腫細胞のレナリドマイド耐性に関連する付加的ゲノム異常と遺伝子発現変化の基礎的検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸, 花村一朗, KARNAN Sivasundaram, 高見昭良, 細川好孝
  • 学会等名: 第43回日本骨髄腫学会
• [学会発表] 多発性骨髄腫の腫瘍増殖におけるPDZ binding kinaseの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸、花村一朗、シバスンダラン カルナン、小西裕之、都築忍、細川好孝
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 悪性中皮腫細胞の増殖を特異的に抑制するAkt阻害剤の探索と同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸、山地 雅之、 ワヒドッジャマン ムハマド、シバスンダラン カルナン、 兵頭 寿典、小西 裕之、都築 忍、羽生田 正行、細川 好孝
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] P16/NF2 遺伝子の欠損により発現の誘導される悪性中皮腫特異的分子の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: シバスンダラン カルナン、太田明伸、花村一朗、村上秀樹、 ムハマド ワヒドッジャマン、兵頭寿典、小西裕之、都築忍、細川好孝
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [図書] Current Understanding of Apoptosis: Arsenic-Based Anticancer-Combined Therapy: Novel Mechanism Inducing Apoptosis of Cancer Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ota Akinobu、Wahiduzzaman Md、Hosokawa Yoshitaka
  • 総ページ数: 22
  • 出版者: IntechOpen
  • ISBN: 9781789235012
• [備考] 多発性骨髄腫に対する新しい治療標的分子の発見！
  • URL: https://www.aichi-med-u.ac.jp/files/soumu/2020topics03.pdf