| 研究課題/領域番号 |
18K08349
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
三浦 修 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (10209710)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | 血液腫瘍学 / 分子標的療法 / チロシンキナーゼ / FLT3-ITD / JAK2-V617F / プロテアソーム阻害薬 / USP9X / RSK / 造血器腫瘍 / 急性骨髄性白血病 / 骨髄増殖性腫瘍 / BCR/ABL / シグナル伝達 |
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| 研究成果の概要 |
造血器腫腫瘍の発症と治療抵抗性獲得に重要な役割を果たす活性化チロシンキナーゼ変異体発現腫瘍に対する新規分子標的治療法の開発を目指し研究を行い以下の結果を得た。FLT3-ITD陽性急性骨髄性白血病に関して、proteasome阻害薬への耐性化の分子機構を明らかにし、USP9XとRSK1が特に有望な新規分子治療標的であることを見出し、これらとSTAT5/Pim/mTORC1/Mcl-1経路抑制との相乗的効果を示した。USP9XはJAK2-V617F陽性骨髄増殖性腫瘍でも有効な分子標的で、その抑制は特にruxolitinib抵抗性の例でBH3模倣薬と共に著明な効果が期待できることを示した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究は種々の造血器腫瘍で高頻度に認められる代表的かつ重要な恒常的活性化型チロシンキナーゼ変異体に関して、それぞれの疾患の発症や進展のみでなく治療抵抗性獲得にも寄与する細胞内シグナル伝達機構を新たな因子や伝達経路の関与を含めて詳細に明らかにするもので、細胞生物学や腫瘍治療学研究の発展に寄与する学術的意義を有するものである。また、臨床開発中や臨床応用がなされている分子標的薬等を用いた検討により得られた成果は、難治性造血器腫瘍の新規統合的分子標的療法開発へ向けて臨床的にも直接的に貢献しうる社会的意義を有する。
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