転写因子C/EBPβによるストレス造血制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08354
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 東京薬科大学 (2020-2021); 京都大学 (2018-2019)
• 研究代表者: 平位 秀世 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (50315933)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 生体防御 / 分化 / 転写因子 / ストレス造血 / C/EBPβ / 増殖 / 転写制御

研究成果の概要

本研究では、ストレス負荷時の造血において重要な働きをする転写因子C/EBPβの造血幹細胞制御機構を明らかにするために3つのアイソフォーム (LIP/LAP/LAP*)に着目した。新規に開発したフローサイトメトリーの方法を用いて、ストレス負荷後のマウス造血幹細胞を観察したところ、早期にLIPの発現が優位となり、後期ではLAP/LAP*の発現が優位となることが判明した。機能的な解析と組合わせることによって、LIPによる細胞周期導入が造血幹前駆細胞の増幅をもたらし、LAP/LAP*がその増加した造血幹前駆細胞プールの分化を促進して、骨髄球系細胞の供給増加をもたらすことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究で、転写因子C/EBPβのアイソフォームの発現を単一細胞レベルで解析できる実験系の確立とともに、骨髄球系細胞の増殖と分化の両方が必要とされるストレス負荷時の造血幹細胞制御におけるC/EBPβの作用メカニズムの一端をはじめて明らかにすることができた。今後、個々のアイソフォームが欠損するようなマウスの解析などによって知見を集積し、ストレス造血の制御機構の全貌解明と、それが破綻した状態としての造血器悪性腫瘍の病態解明、体外での骨髄球系細胞の産生と細胞療法への応用などへの展開が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Altered microbiota by a high-fat diet accelerates lethal myeloid hematopoiesis associated with systemic SOCS3 deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Cho Kaori、Ushiki Takashi、Ishiguro Hajime、Tamura Suguru、Araki Masaya、Suwabe Tatsuya、Katagiri Takayuki、Watanabe Mari、Fujimoto Yoko、Ohashi Riuko、Ajioka Yoichi、Shimizu Ippei、Okuda Shujiro、Masuko Masayoshi、Nakagawa Yoshimi、Hirai Hideyo、Alexander Warren S.、Shimano Hitoshi、Sone Hirohito
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 10 ページ: 103117-103117
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of CCR1-mediated myeloid cell accumulation suppresses colorectal cancer progression in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyasu Yoshiyuki、Kawada Kenji、Hirai Hideyo、Ogawa Ryotaro、Hanada Keita、Masui Hideyuki、Nishikawa Gen、Yamamoto Takamasa、Mizuno Rei、Itatani Yoshiro、Kai Masayuki、Taketo Makoto Mark、Sakai Yoshiharu
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 487 ページ: 53-62
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.05.028
  • NAID: 120006878497
  • 査読あり
• [雑誌論文] C/EBPβ isoforms sequentially regulate regenerating mouse hematopoietic stem/progenitor cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Atsushi、Kamio Naoka、Yokota Asumi、Hayashi Yoshihiro、Tamura Akihiro、Miura Yasuo、Maekawa Taira、Hirai Hideyo
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 号: 14 ページ: 3343-3356
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018022913
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TOPICS:非古典的単球の生存を制御する転写因子C/EBPβ (2019)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 268 ページ: 145-146
• [雑誌論文] CML幹細胞に対するInterferon-αの作用機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世、横田明日美、前川平
  • 雑誌名: Bio Clinica 巻: 34 ページ: 74-77
• [雑誌論文] I. 総論 2. 免疫系を構成する細胞・細胞亜群とその機能5) 顆粒球(好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞) (2019)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 54 ページ: 1099-1103
• [雑誌論文] Successful granulocyte apheresis using medium molecular weight hydroxyethyl starch (2019)
  • 著者名/発表者名: Nanya M, Yurugi K, Kato I, Hiramatsu H, Kawabata H, Kondo T, Iemura T, Hishida R, Shibutani E, Matsui K, Nakagawa Y, Niwa N, Kasai Y, Roig JM, Arai Y, Miura Y, Takaori-Kondo A, Maekawa T and Hirai H
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 号: 6 ページ: 729-735
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02755-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of SMAD4 Promotes Colorectal Cancer Progression by Recruiting Tumor-Associated Neutrophils via the CXCL1/8-CXCR2 Axis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogawa R, Yamamoto T, Hirai H, Hanada K, Kiyasu Y, Nishikawa G, Mizuno R, Inamoto S, Itatani Y, Sakai Y, Kawada K.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: － 号: 9 ページ: 2887-2899
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-3684
  • 査読あり
• [雑誌論文] 非古典的単球の生存を制御する転写因子C/EBPβ (2019)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 268（２） ページ: 145-146
• [雑誌論文] C/EBPβ is a critical mediator of IFNα-induced exhaustion of chronic myeloid leukemia stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Sato R, Adachi H, Sato F, Hayashi Y, Sato A, Kamino N, Miura Y, Nakano M, Tenen DG, Kimura S, Tashiro K, Maekawa T
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 3 号: 3 ページ: 476-488
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018020503
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 緊急時好中球造血に必須の転写因子C/EBPβによる造血幹細胞の分化増殖制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平位 秀世
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 6 ページ: 798-804
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.798
  • NAID: 130007393866
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [学会発表] 転写因子C/EBPによるストレス負荷時の造血幹細胞の分化増殖制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世
  • 学会等名: 鶴岡カンファレンス2020「がんにおける遺伝子発現と代謝のメカニズム」
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T療法-アフェレーシス・細胞療法部門の現場から (2020)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世
  • 学会等名: 令和元年度血液製剤の使用適正化講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ドナー特異HLA抗体のMFI値とFCM法リンパ球クロスマッチの相関について (2019)
  • 著者名/発表者名: 万木紀美子、菱田理恵、渋谷江里香、大野志織、新井康之、平位秀世
  • 学会等名: 第６7回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] 抗PP1Pkが検出された1症例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渋谷江里香、万木紀美子、菱田理恵、大野志織、新井康之、平位秀世
  • 学会等名: 第６7回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] 中等度分子量HESを用いた有効な顆粒球採取 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南谷真衣、万木紀美子、加藤格、平松英文、川端浩、近藤忠一、家村知樹、菱田理恵、澁谷江里香、松井恵子、中川陽子、丹羽紀実、笠井泰成、Roig Joseph、新井康之、三浦康生、高折晃史、前川平、平位秀世
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術総会
• [学会発表] C/EBPβ Isoforms Regulate Proliferation and Differentiation of Regenerating Hematopoietic Stem/Progenitor Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Yokota A, HayashiY, Kamio N, SagaiS, Maekawa T and Hirai H
  • 学会等名: American Society of Hematology, 60th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] C/EBPbeta isoforms regulate hematopoietic stem cells under stress conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirai H
  • 学会等名: December 4th Symposium “Gene Regulation in Differentiation and Cancer”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] C/EBPβ isoforms sequentially regulate proliferation and differentiation of regenerating hematopoietic stem/progenitor cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Sato, Asumi Yokota, Yoshihiro Hayashi, Akihiro Tamura, Yasuo Miura, Taira Maekawa and Hideyo Hirai
  • 学会等名: 2018 Myeloid Stem Cell Development & Leukemia Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] C/EBPβ critically mediated IFNα-induced exhaustion of chronic myeloid leukemia stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideyo Hirai
  • 学会等名: The 9th JSH International symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Impact of Hypothermia on Differentiation and Maturation of Neutrophils. (2018)
  • 著者名/発表者名: Torikoshi Y, Shime N, Yokota A, Kamio N, Sato A, Shoji T, Kashiwagi T, Miura Y, Maekawa T, Hirai H
  • 学会等名: American Society of Hematology, 60th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子C/EBPβによる非古典的単球の生存制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神尾尚馨、田村彰広、鳥越勇佑、平位秀世
  • 学会等名: 第27回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] 間葉系幹細胞由来細胞外小胞はナイーヴ制御性T細胞を保持し、急性移植片対宿病を緩和する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井紀恵、三浦康生、藤城 綾、進藤岳郎、島津 裕、平位秀世、高折晃史、一戸辰夫、前川 平
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 乳幼児肝臓移植におけるHLA抗体陽性症例の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 万木紀美子、吉澤 淳、菱田理恵、三浦康生、平位秀世、上本伸二、前川平
  • 学会等名: 第16回組織適合性学会近畿地方会
• [学会発表] SSOP法HLAタイピング検査において、肝臓移植後にドナーのHLAが検出された一症例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 万木紀美子、吉澤 淳、菱田理恵、三浦康生、平位秀世、上本伸二、前川平
  • 学会等名: 第16回組織適合性学会近畿地方会
• [学会発表] 赤血球のDTT処理が不規則抗体検出に及ぼす影響についてーDaratumumab投与に患者に対する輸血検査の基礎検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 万木紀美子、三浦康生、菱澤方勝、菱田理恵、澁谷江里香、佐賀井 聡、平位秀世、山田千亜希、奥田 誠、川畑絹代、竹下明裕、岡崎 仁、塩野則次、大戸 斉、高折晃史、前川 平
  • 学会等名: 第６６回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] 自己血輸血の過去５年間の推移. (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐賀井 聡、万木紀美子、菱田理恵、澁谷江里香、三浦康生、平位秀世、前川 平
  • 学会等名: 第６６回日本輸血・細胞治療学会総会
• [学会発表] ヒト骨髄間葉系幹細胞に由来する細胞外小胞はGVHDマウスの血液細胞を調節する. (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井 紀恵, 三浦 康生, 藤城 綾, 進藤 岳郎, 島津 裕, 平位 秀世, 高折 晃史, 一戸 辰夫, 前川 平
  • 学会等名: 第８０回日本血液学会学術総会
• [学会発表] 好中球分化成熟に与える低体温の影響. (2018)
  • 著者名/発表者名: 鳥越 勇佑, 志馬 伸朗, 横田 明日美, 神尾 尚馨, 佐藤 淳至, 庄司 月美, 柏木 隆宏, 三浦 康生, 前川 平, 平位 秀世
  • 学会等名: 第8０回日本血液学会学術総会
• [学会発表] 生体肝臓移植が施行された胆道閉鎖症の乳幼児に検出された母親に対するHLA 抗体の検討. (2018)
  • 著者名/発表者名: 万木紀美子, 岡島英明, 吉澤 淳, 菱田理恵, 小川絵里, 岡本竜弥, 金城昌克, 澁谷江里香, 三浦康生, 上本伸二, 前川 平, 平位秀世
  • 学会等名: 第27回 日本組織適合性学会大会
• [学会発表] 抗PP1P(k)抗体が検出された1症例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 澁谷江里香, 万木紀美子, 菱田理恵, 大野志織, 平位秀世
  • 学会等名: 第62回 日本輸血・細胞治療学会近畿支部総会
• [学会発表] C/EBPβはLy6C-単球の生存に必須である. (2018)
  • 著者名/発表者名: 田村彰広、平位秀世、横田明日美、神尾尚馨、佐藤淳至、庄司月美、柏木隆宏、鳥越勇佑、三浦康生、Tenen DG、前川 平
  • 学会等名: 第14回血液学若手研究者勉強会
• [学会発表] C/EBP転写因子による好中球造血の制御機構と疾患. (2018)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世
  • 学会等名: 第4回NIIGATA Hematology Seminar
• [備考] 東京薬科大学幹細胞制御学研究室
  • URL: https://www.ls.toyaku.ac.jp/~stemcell/
• [備考] 東京薬科大学・幹細胞制御学研究室
  • URL: https://www.ls.toyaku.ac.jp/~stemcell/index.html
• [備考] 京都大学大学院医学研究科 臨床病態検査学
  • URL: https://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~ict/clm/