Aza-dCによるMDS患者の貧血改善における翻訳調節機構の関与

• 研究課題/領域番号: 18K08357
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 長町 安希子 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (20585153)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / アザシチジン / 赤血球分化 / 貧血

研究成果の概要

骨髄異形成症候群で汎用されるDNAメチル化阻害薬アザシチジンが、貧血を改善する作用機序の解明を試みた。Aza-dCで赤血球分化を誘導したK562細胞のトランスクリプトーム解析やメチル化DNA解析を、次世代シーケンサを用いて行った結果、翻訳伸長因子eEF1A2が標的遺伝子として同定された。eEF1A2欠損マウスを用いた骨髄移植実験や、網羅的オープンクロマチン解析(ATAC-seq法)の結果、造血系では関連遺伝子eEF1A1が主に機能しており、Aza-dCによる異所性のeEF1A2遺伝子の発現誘導が、貧血改善のメカニズムであることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は複雑なエピゲノム変動を伴うMDS細胞を用いた臨床側からのアプローチではなく、K562細胞株というシンプルな実験系で赤血球分化に標的を絞ったアプローチであり、得られた翻訳効率の関与という新しい知見と本研究での解析結果は、Azaの作用機序への理解をさらに進めるものであると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] UTX maintains functional integrity of murine hematopoietic system by globally regulating aging-associated genes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sera Y; Nakata Y; Ueda T; Yamasaki N; Koide S; Kobayashi H; Ikeda KI; Kobatake K; Iwasaki M; Oda H; Wolff L; Kanai A; Nagamachi A; Inaba T; Sotomaru Y; Ichinohe T; Koizumi M; Miyakawa Y; Honda ZI; Iwama A; Suda T; Takubo K; Honda H
  • 雑誌名: Blood. 巻: 137 号: 7 ページ: 908-922
  • DOI: 10.1182/blood.2019001044
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multi-organ failure with abnormal receptor metabolism in mice mimicking Samd9/9L syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Kanai A, Nakamura M, Okuda H, Yokoyama A, Shinriki S, Matsui H, Inaba T.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 131 号: 4 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci140147
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Revertant somatic mosaicism as a cause of cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Inaba Toshiya、Nagamachi Akiko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 号: 4 ページ: 1383-1389
  • DOI: 10.1111/cas.14852
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of aberrant ASNS imprinting with asparaginase sensitivity and chromosomal abnormality in childhood BCP-ALL (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Watanabe, Kunio Miyake, Jessica Nordlund, Ann-Christine Syvanen, Louise van der Weyden, Hiroaki Honda, Norimasa Yamasaki, Akiko Nagamachi, Toshiya Inaba, Tomokatsu Ikawa, Kevin Y Urayama, Nobutaka Kiyokawa, Akira Ohara, Shunsuke Kimura, Yasuo Kubota, Junko Takita, Hiroaki Goto, Kimiyoshi Sakaguchi, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 20 ページ: 2319-2333
  • DOI: 10.1182/blood.2019004090
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Radiation on Blood Pressure and Body Weight in the Spontaneously Hypertensive Rat Model. Are Radiation Effects on Blood Pressure Affected by Genetic Background? (2020)
  • 著者名/発表者名: 105.Takahashi N, Misumi M, Niwa Y, Murakami H, Ohishi W, Inaba T, Nagamachi A, Tanaka S, Iii IBT, Suzuki G.
  • 雑誌名: Radiat Res. 巻: in press 号: 6 ページ: 552-552
  • DOI: 10.1667/rr15536.1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Abnormal endocytosis due to a Samd9L mutation causes bone marrow/multi-organ failure in mice mimicking MIRAGE syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Abnormal endocytosis due to a Samd9L mutation causes bone marrow/multi-organ failure in mice mimicking MIRAGE syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術総会
• [学会発表] Regulation of receptor internalization by Samd9/Samd9L and their mutants (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiko Nagamachi
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] The role of Samd9 and Samd9L in the early endocytotic pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術総会