血小板減少症/血栓性素因におけるＧ蛋白質共役型受容体GPR25の関与と機能の検討

• 研究課題/領域番号: 18K08360
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 羽藤 高明 愛媛大学, 医学系研究科, 研究員 (30172943)
• 研究分担者: 山之内 純 愛媛大学, 医学部附属病院, 准教授 (10423451)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 血小板 / G蛋白質 / 血栓性素因 / 血小板減少

研究成果の概要

我々は血小板減少症と動静脈血栓症が併発している一大家系を見出し、その原因遺伝子異常としてG蛋白共役型受容体の一つであるGPR25の点突然変異を見出した。患者血小板は血小板凝集能と血小板表面での凝固能が亢進していた。この遺伝子異常を導入したマウスにおいて恒常的な異常は見つからなかったが、患者血小板の産生刺激は亢進していたことから、血小板が早期に破壊されていると考えられた。
以上の所見から、GPR25は血小板を活性化させて血小板血栓の形成を促進させるが、そのような活性化血小板は循環血液中から早期に除去されることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究はGPR25が血小板活性化に関連した新たな血小板膜蛋白受容体であることを示唆している。GPR25の知見は血小板減少症および血栓症の新たな治療薬の開発戦略の基盤になると思われる。さらに、GPR25は受容体蛋白質の構造を有しているが、その生理的リガンドは知られていない。このリガンドは血小板活性化に関連していると思われるので、GPR25へのリガンド結合阻害薬は有力な抗血栓薬となる可能性がある。それ故、本研究の成果は将来の創薬につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Risk factors for skin, mucosal, and organ bleeding in adults with primary ITP: a nationwide study in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hato T, Shimada N, Kurata Y, Kuwana M, Fujimura K, Kashiwagi H, Takafuta T, Murata M, Tomiyama Y.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 4 号: 8 ページ: 1648-1655
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020001446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reference guide for management of adult immune thrombocytopenia in Japan: 2019 Revision. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi H, Kuwana M, Hato T, Takafuta T, Fujimura K, Kurata Y, Murata M, Tomiyama Y
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 3 ページ: 329-351
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02790-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safe childbirth for a type 1 antithrombin-deficient woman with novel mutation in the SERPINC1 gene undergoing antithrombin concentrate therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Yamanouchi J, Hato T, Yasukawa M, Takenaka K
  • 雑誌名: Blood Coagul Fibrinolysis 巻: 30 号: 1 ページ: 47-51
  • DOI: 10.1097/mbc.0000000000000785
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド 2019改訂版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 6)柏木浩和, 桑名正隆, 羽藤高明, 高蓋寿朗, 藤村欣吾, 倉田義之, 村田満, 冨山佳昭
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 ページ: 877-896
  • NAID: 130007702147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an FVIII Inhibitor in a Mild Hemophilia Patient with a Phe595Cys Mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi J, Tokumoto D, Ikeda Y, Maruta M, Kaneko M, Hato T, Yasukawa M.
  • 雑誌名: Internal Med 巻: 57 ページ: 3179-3182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of platelet response to cilostazol with clinical outcome and CYP genotype in patients with cerebral infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Y, Yamanouchi J, Kumon Y, Yasukawa M, Hato T
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 172 ページ: 14-20
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2018.10.003
  • 査読あり
• [学会発表] 臨床からみた血小板の役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 羽藤高明
  • 学会等名: 第15回日本血栓止血学会学術標準化委員会（SSC）シンポジウム
• [学会発表] VWF activity is associated with bleeding symptoms in essential thrombocythemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi, J., Hato, T., Ikeda, Y., Takenaka, K.
  • 学会等名: XXVII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] Association of platelet response to cilostazol with clinical outcome and CYP genotype in patients with cerebral infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, Y., Yamanouchi, J., Hato, T., Takenaka, K
  • 学会等名: XXVII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] Psychosocial issues in mothers of children with hemophilia (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakao, A., Yamanouchi, J., Ikeda, Y., Hato, T., Takenaka, K.
  • 学会等名: XXVII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] Tapering and discontinuation of thrombopoietin receptor agonists in ITP: consensus summary of expert opinions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Cooper, N., Bird, R., Hato, T., Kuter, DJ., Lozano, M., Michel, M., Platzbecker, U., Provan, D., Scheinberg, P., Tomiyama, Y., Wong, R., Bussel, JB.
  • 学会等名: The 24th Congress of European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] 全国ITP患者統計からみた出血症状と血小板数の関連性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 羽藤高明, 島田直樹, 冨山佳昭, 村田満
  • 学会等名: 第13回日本血栓止血学会学術標準化委員会（SSC）シンポジウム
• [学会発表] APTT延長に対して術前にFFPが輸注された先天性プレカリクレイン欠乏症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山之内純, 秋田誠, 越智千晶, 岡本康二, 谷口裕美, 土居靖和, 新家敏之, 竹中克斗, 羽藤高明
  • 学会等名: 第67回日本輸血・細胞治療学会学術総会
• [学会発表] 妊娠分娩管理における血友病保因者遺伝子診断の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山之内純, 池田祐一, 羽藤高明
  • 学会等名: 第41回日本血栓止血学会学術集会
• [学会発表] 本態性血小板血症、真性多血症患者における血流下での血栓形成能の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田祐一, 山之内純, 羽藤高明, 竹中克斗
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ITP患者でトロンボポエチン受容体作動薬を中止後にも完解を維持できる例がある (2019)
  • 著者名/発表者名: 山之内純, 羽藤高明, 池田祐一, 越智俊元, 谷本一史, 竹内一人, 薬師神芳洋, 竹中克斗
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A heterozygous mutation of G-protein-coupled-receptor 25 in a family with thrombocytopenia and thrombosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi J, Ikeda Y, Hato T, Yasukawa M, Takenaka K
  • 学会等名: The 60th American Society of Hematology annual meeting and exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Characterization of bleeding symptoms in patients with essential thrombocythemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanouchi J, Hato T, Ikeda Y, Asai H, Ochi T, Tanimoto T, Takeuchi K, Azuma T, Fujiwara H, Yakushijin Y, Yasukawa M:
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会