白血病に対するネオアンチゲン特異的な革新的遺伝子改変ヘルパーT細胞療法の開発

• 研究課題/領域番号: 18K08361
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 藤原 弘 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携講座准教授 (20398291)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ネオアンチゲン / 遺伝子改変ヘルパーT細胞 / 骨髄性白血病 / 細胞免疫療法 / 白血病幹細胞 / 遺伝子改変T細胞 / 急性骨髄性白血病 / 白血病 / 免疫療法

研究成果の概要

難治性骨髄性白血病に対して、新規に白血病ドライバー遺伝子変異由来ネオアンチゲンに特異的なTCR遺伝子導入T細胞（TCR-T）療法開発を続けている。ドライバー遺伝子変異モデルとして成人T細胞性白血病の原因ウイルスHTLV-1由来 p40Tax特異的なTCR-Tを新たに作製して新規細胞免疫療法の有用性を検討した。ネオアンチゲン探索と特異的TCR-T作製法確立を目指して、遺伝子変異を多く持つ大腸がんをモデルに、患者がん細胞の遺伝変異探索と腫瘍浸潤Tリンパ球のTCR遺伝子解析、同ネオアンチゲン特異的TCR-T細胞作製から構成される方法を確立した。以上を基に、AMLを含む他癌種へ解析を広げている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がん細胞特有のネオアンチゲンを認識するT細胞療法は、従来のがん抗原特異的T細胞療法が抱える問題点である正常組織に対するon-target/off-tumor有害事象を解決できる可能性が高い。一方で、がん細胞が持つ遺伝子変異からネオアンチゲンを同定し、かつそれを特異的に認識するTCR遺伝子を腫瘍浸潤Tリンパ球から得て、治療用TCR遺伝子導入T細胞を作製するまでには膨大な作業を要しボトルネックとなっている。この行程を確立出来たことは、今後細胞製剤のみならずがんワクチンの臨床応用の可能性も高める社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] A single-chain antibody generation system yielding CAR-T cells with superior antitumor function (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochi Toshiki、Maruta Masaki、Tanimoto Kazushi、Kondo Fumitake、Yamamoto Toshihiro、Kurata Mie、Fujiwara Hiroshi、Masumoto Junya、Takenaka Katsuto、Yasukawa Masaki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 273-273
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01791-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromosomal defects and survival in adult T cell leukemia/lymphoma patients after allogeneic HSCT. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano N, Utsunomiya A, Matsuo K, Yoshida N, Seto M, Ohshima K, Fujiwara H, Fuji S, Takatsuka1 Y, Ito A, Miyamoto T, Suehiro Y, Nakamae H, Sawayama Y, Yuasa M, Miyazaki Y, Ota S, Imada K, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Kato K.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5(2) 号: 2 ページ: 475-486
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rinketsu Dictionary 免疫チェックポイント阻害剤 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 62(2) ページ: 1-1
• [雑誌論文] Disseminated infection with novel human adenovirus (genotype 79) following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yuichi、Tanimoto Kazushi、Azuma Taichi、Fujiwara Hiroshi、Ochi Toshiki、Asai Hiroaki、Nabe Shogo、Maruta Masaki、Takeuchi Kazuto、Yamanouchi Jun、Kitazawa Sohei、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: - 号: 9 ページ: 2421-2422
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04151-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TCR受容体遺伝子改変T細胞療法の問題点と改善策 -エピトープ・HLA複合体を標的とした遺伝子改変T細胞療法- (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 26(6) ページ: 1-7
• [雑誌論文] CAR-T細胞療法 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 78 ページ: 261-266
• [雑誌論文] Use of RNA Interference with TCR Transfer to Enhance Safety and Efficiency. (2020)
  • 著者名/発表者名: Casey NP, Kyte JA, Fujiwara H
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 2115 ページ: 327-349
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0290-4_18
  • ISBN: 9781071602898, 9781071602904
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 固形がんに対する新たな複合免疫療法の考え方 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 38(2) ページ: 135-141
• [雑誌論文] Direct comparisoin of target-reactivity and cross-reactivity induced by CAR-and BiTE-redirected T cells for the development of antibody-based T-cell therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Maruta, Toshiki Ochi, Kazushi Tanimoto, Hiroaki Asai, et al.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 9 号: 1 ページ: 13293-13293
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49834-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cytomegalovirus reactivation is associated with increased mortality more than 100 days after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for adult T-cell leukemia-lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawayama Y, Itonaga H, Fukushima T, Nakano N, Fujiwara H, Utsunomiya A, Fukuda T, Miyamoto T, Eto T, Miyashita K, Nakamae H, Ogata M, Yamanoha A, Miyazaki Y, Kanda J, Atsuta Y, Kato K; ATL Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 94(5) 号: 5 ページ: 143-146
  • DOI: 10.1002/ajh.25438
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A retrospective analysis of haplo-identical HLA-mismatch hematopoietic transplantation without posttransplantation cyclophosphamide for GVHD prophylaxis in patients with adult T-cell leukemia-lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimitsu M, Utsunomiya A, Fuji S, Fujiwara H, Fukuda T, Ogawa H, Takatsuka Y, Ishitsuka K, Yokota A, Okumura H, Ishii K, Nishikawa A, Eto T, Yonezawa A, Miyashita K, Tsukada J, Tanaka J, Atsuta Y, Kato K.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1266-1274
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0400-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 急性リンパ性白血病に対するCAR-T細胞療法-その現状と展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 268(1) ページ: 54-60
• [雑誌論文] 急性リンパ性白血病に対するCAR-T細胞療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: Pharma Medica 巻: 37(10) ページ: 49-53
• [雑誌論文] 急性骨髄性白血病に対するCAR-T細胞療法の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 79(1) ページ: 12-18
• [雑誌論文] 白血病細胞のCAR-T耐性獲得機序としてのtrogocytosisとCAR遺伝子細胞内ドメインの共刺激シグナル分子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 24(6) ページ: 684-690
  • NAID: 40022108625
• [雑誌論文] Improving TCR affinity on 293T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohta Rieko、Demachi-Okamura Ayako、Akatsuka Yoshiki、Fujiwara Hiroshi、Kuzushima Kiyotaka
  • 雑誌名: Journal of Immunological Methods 巻: 466 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.jim.2018.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 再発・難治性多発性骨髄腫に対するCAR-T細胞療法の開発状況と今後の展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 78(1) ページ: 50-55
• [雑誌論文] Dasatinib-induced anti-leukemia cellular immunity through a novel subset of CD57 positive helper/cytotoxic CD4 T cells in chronic myelogenous leukemia patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Takaku T, Takeda K, Shirane S, Toyota T, Koike M, Noguchi M, Hirano T, Fujiwara H, Komatsu N.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108(6) 号: 6 ページ: 588-597
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2517-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor activity of CAR-T cells targeting the intracellular oncoprotein WT1 can be enhanced by vaccination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akahori Y, Wang L, Yoneyama M, Seo N, Okumura S, Miyahara Y, Amaishi Y, Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, Maki T, Fujiwara H, Akatsuka Y, Kato T, Shiku H.
  • 雑誌名: Blood. 2018 Sep 13;132(11): 巻: 132 号: 11 ページ: 1134-1145
  • DOI: 10.1182/blood-2017-08-802926
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An unusual, CD4 and CD8 dual-positive, CD25 negative, tumor cell phenotype in a patient with adult T-cell leukemia/lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Casey Nicholas、Fujiwara Hiroshi、Azuma Taichi、Murakami Yuichi、Yoshimitsu Makoto、Masamoto Izumi、Nawa Yuichiro、Yamanouchi Jun、Narumi Hiroshi、Yakushijin Yoshihiro、Hato Takaaki、Yasukawa Masaki
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2740-2742
  • DOI: 10.1080/10428194.2018.1439168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Follow-up of a randomised phase II study of chemotherapy alone or in combination with mogamulizumab in newly diagnosed aggressive adult T-cell leukaemia-lymphoma: impact on allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishida T、Jo T、Takemoto S、Suzushima H、Suehiro Y、Choi I、Yoshimitsu M、Saburi Y、Nosaka K、Utsunomiya A、Kobayashi Y、Yamamoto K、Fujiwara H、Ishitsuka K、Yoshida S、Taira N、Imada K、Kato K、Moriuchi Y、Yoshimura K、Takahashi T、Tobinai K、Ueda R
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 479-483
  • DOI: 10.1111/bjh.15123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がん微小環境と腫瘍免疫の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59(10) ページ: 35-44
  • NAID: 130007496778
• [雑誌論文] 遺伝子改変技術・ゲノム編集技術のCAR-T細胞療法への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: Pharma Medica 巻: 36(11) ページ: 45-50
• [雑誌論文] びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に対するCD19を標的とするCAR-T細胞療法の開発現状と今後の展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 77(4) ページ: 481-487
• [雑誌論文] 次世代型CAR-T細胞療法の展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 雑誌名: Bio INDUSTRY 巻: 35(7) ページ: 47-56
• [雑誌論文] AMLに対する免疫療法の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸田雅樹、谷本一史、藤原 弘
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 76(2) ページ: 216-221
• [学会発表] CAR-T療法に関する最新の世界情勢 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 学会等名: 第43回日本造血細胞移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T bioengineering for solid cancers; choice of therapeutic targets and immune cells engineered. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Fujiwara.
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CTL誘導とGVHD/GVL -TCR-T/CAR-T療法時代の同種造血幹細胞移植- (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 学会等名: 第56回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] TCR遺伝子導入T細胞療法-エピトープ・HLA複合体特異的免疫細胞療法の視点から- (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 学会等名: 第58回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 新規GD2特異的CAR遺伝子導入アロγ/δ-T細胞の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘、赤堀泰、三輪啓志、王立楠、日向千咲、大海雄介、宮原慶裕、田中義正、古川圭子、古川鋼一、珠玖洋
  • 学会等名: 第24回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 固形がんに対する新規GD2特異的CAR遺伝子導入アロγ/δ-T細胞療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘、赤堀泰、三輪啓志、王立楠、日向千咲、瀬尾尚宏、宮原慶裕、田中義正、大海雄介、、古川圭子、古川鋼一、森実飛鳥、髙橋淳、池田裕明、珠玖洋
  • 学会等名: 第82回日本日本血液学会学術集会
• [学会発表] Novel treatment strategy using HTLV-1 p40Tax-specific TCR gene-modified allogeneic gamma/delta-T cells for the treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H., Okumura S., Fujii K., Miyahara Y, Tawara I., Jo T., Tanaka Y., Tanaka Y., Ikeda H., Shiku H
  • 学会等名: The 10th JSH International Symposium 2019 in Ise-Shima,
  • 国際学会
• [学会発表] TCR/CAR gene-modified allogeneic gamma/delta-T cells for the treatment of hematological cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H., Okumura H., Miwa H., Akahori Y., Miyahara Y., Linan W., Tawara I., Jo T., Tanaka Y., Tanaka Y., Ikeda H., Shiku H.
  • 学会等名: 2nd International Conference of Lymphocyte Engineering.
  • 国際学会
• [学会発表] Development of TCR-like scFv zG CAR that specifically recognizes MAGE-4230-239/HLA-A*02:01 complex. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akahori Y., Kato Y., Miyahara Y., Amaike C., Wang L., Takuma K., Fujiwara H., Miwa H., Ikeda H., Shiku H.
  • 学会等名: 2nd International Conference of Lymphocyte Engineering.
  • 国際学会
• [学会発表] Novel cellular immunotherapy using allogeneic Vgamma9/delta2-T cells gene-modified to express HTLV-1 P40Tax-specific TCR for the treatment of adult T cell leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H., Okumura S., Fujii K., Miyahara Y., Linan W., Tawara I., Jo T., Tanaka Y., Tanaka Y., Ikeda H., M.D., Shiku H.
  • 学会等名: The 61st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Adoptive immunotherapy using gene-modified T cells to express myeloma-associated Ag-reactive receptors against r/r MM. (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘
  • 学会等名: 第44回日本骨髄腫学会シンポジウム3-2
  • 招待講演
• [学会発表] Genetically re-directed /-T cells towards cancer antigens: another promising player of anticancer immunotherapy? (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘
  • 学会等名: 第23回日本がん免疫学会総会 シンポジウム4 がん免疫細胞療法
  • 招待講演
• [学会発表] Combined immunotherapy using CAR-T cells and immune checkpoint inhibitors. (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘
  • 学会等名: 第11回日本血液疾患免疫療法学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] CAR-T therapy against B-cell malignancy; Up-dated (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原弘
  • 学会等名: 第6回 免疫細胞療法研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境と腫瘍免疫の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原 弘
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会 教育講演EL-2-4A
  • 招待講演
• [学会発表] 難治性骨髄腫を標的とした改変抗体T細胞免疫療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸田 雅樹, 越智 俊元, 谷本 一史, 東 太地, 斉藤 卓, 藤原 弘, 今村 健志, 安川 正貴
  • 学会等名: 第80回 日本血液学会学術集会
• [備考] 三重大学大学院医学系研究科遺伝子・免疫細胞治療学・個別化がん免疫治療学
  • URL: http://www.shikuken.jp/
• [備考] 愛媛大学大学院医学系研究科 血液・免疫・感染症内科学
  • URL: https://www.m.ehime-u.ac.jp/school/int.med1/
• [産業財産権] 抗原受容体 (2019)
  • 発明者名: 珠玖洋、三輪啓志、赤堀泰、藤原弘
  • 権利者名: 珠玖洋、三輪啓志、赤堀泰、藤原弘
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-142357
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] GD2結合性分子 (2019)
  • 発明者名: 珠玖洋、三輪啓志、赤堀泰、藤原弘、古川鋼一、古川圭子、大海雄介
  • 権利者名: 珠玖洋、三輪啓志、赤堀泰、藤原弘、古川鋼一、古川圭子、大海雄介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-142358
  • 出願年月日: 2019