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PU.1発現低下による成熟B細胞腫瘍発症メカニズムの解明と治療応用への基礎研究

研究課題

研究課題/領域番号 18K08363
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

奥野 豊  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80363539)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2019-03-31
研究課題ステータス 中途終了 (2018年度)
配分額 *注記
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワードPU.1 / 腫瘍抑制因子 / DLBCL / B細胞リンパ腫 / 多発性骨髄腫 / KL-6 / Mucin 1 / B細胞腫瘍 / 古典的ホジキンリンパ腫 / 治療
研究実績の概要

我々はPU.1の発現低下がB細胞腫瘍の発症につながるのかどうかを直接検証するために、PU.1を成熟B細胞から形質細胞でのみ欠失させたCγ1-Cre PU.1 KO mouseを作成しており、高齢になると70%のマウスでDLBCL様のB細胞リンパ腫が発症することを見出している。このB細胞リンパ腫細胞を免疫不全マウス(Rag2-/-Jak3-/-)に移植するとレシピエントマウスは1ヶ月以内に全て致死となり、リンパ腫細胞浸潤による著明な脾腫を認めた。これらのBリンパ腫細胞にレンチウイルスベクターを用いてPU.1を発現させると半分のマウスはレスキューされて長期生存したことから、このB細胞リンパ腫細胞にとってもPU.1が腫瘍抑制因子であることが示された。そこで我々はRNA-seqなどで遺伝子発現解析を行った。3匹のCγ1-Cre PU.1 KO mouse由来のB細胞リンパ腫細胞と、コントロールとして2匹のPU.1-loxPマウスの脾臓由来正常B細胞とでRNA-seqを行い、正常B細胞と比較してB細胞リンパ腫にて発現上昇している遺伝子群、発現低下している遺伝子群を見出し、それらの遺伝子のPathway analysisを行っているところである。
また、多発性骨髄腫細胞の患者の中に血清KL-6高値を示す予後不良の群があること、これらの患者においてはKL-6糖鎖抗原の蛋白であるMucin 1が高発現しており、KL-6高値のMM患者由来の骨髄腫細胞株のMucin 1の発現をshRNAで抑えることで細胞増殖停止が誘導されること、また異種移植のマウスの系でこの細胞株による腫瘍の増殖をshRNAが完全に抑制することを示した。従って、KL-6高値の骨髄腫患者においてはMucin 1の高発現が骨髄腫細胞の増殖に深く関わっていることを示した。

報告書

(1件)
  • 2018 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Base-to-apex gradient pattern of cardiac impairment identified on myocardial T1 mapping in cardiac amyloidosis2019

    • 著者名/発表者名
      Oda Seitaro、Kawano Yawara、Okuno Yutaka、Utsunomiya Daisuke、Nakaura Takeshi、Tsujita Kenichi、Yamashita Yasuyuki
    • 雑誌名

      Radiology Case Reports

      巻: 14 号: 1 ページ: 72-74

    • DOI

      10.1016/j.radcr.2018.09.025

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential anti-lymphoma effect of M-CSFR inhibitor in adult T-cell leukemia/lymphoma2018

    • 著者名/発表者名
      Yoshihiro Komohara,1,2) Osamu Noyori,3) Yoichi Saito,1) Hiroto Takeya,1) Muhammad Baghdadi,4) Fumihito Kitagawa,4) Naoki Hama,4) Kozo Ishikawa,4) Yutaka Okuno,5) Kisato Nosaka,5) Ken-ichiro Seino,4) Masao Matsuoka,5) and Shinya Suzu3)
    • 雑誌名

      Journal of Clinical and Experimental Hematopathology

      巻: 58 号: 4 ページ: 152-160

    • DOI

      10.3960/jslrt.18034

    • NAID

      130007529824

    • ISSN
      1346-4280, 1880-9952
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MUC1/KL-6 expression confers an aggressive phenotype upon myeloma cells2018

    • 著者名/発表者名
      Endo Shinya、Nishimura Nao、Kawano Yawara、Ueno Niina、Ueno Shikiko、Tatetsu Hiro、Komohara Yoshihiro、Takeya Motohiro、Hata Hiroyuki、Mitsuya Hiroaki、Masao Matsuoka、Okuno Yutaka
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 507 号: 1-4 ページ: 246-252

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.11.016

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differential roles of Rad18 and Chk2 in genome maintenance and skin carcinogenesis following UV exposure.2018

    • 著者名/発表者名
      Tanoue, Y., Toyoda, T., Sun, J, Mustofa, M.K., Tateishi, C., Endo, S., Motoyama, N., Araki, K., Wu, D., Okuno, Y., Tsukamoto, T., Takeya, M., Ihn, H., Vaziri, C., Tateishi, S.
    • 雑誌名

      J. Invest. Dermatol.

      巻: 138 号: 12 ページ: 2550-2557

    • DOI

      10.1016/j.jid.2018.05.015

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Bufalin induces DNA damage response under hypoxic condition in myeloma cells2018

    • 著者名/発表者名
      Fujii Eri、Inada Yuki、Kakoki Misaki、Nishimura Nao、Endo Shinya、Fujiwara Shiho、Wada Naoko、Kawano Yawara、Okuno Yutaka、Sugimoto Toshiya、Hata Hiroyuki
    • 雑誌名

      Oncology Letters

      巻: 15 ページ: 6443-6449

    • DOI

      10.3892/ol.2018.8091

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Isolated Pancreatic Myeloid Sarcoma Associated with t(8;21)/<i>RUNX1-RUNX1T1</i> Rearrangement2018

    • 著者名/発表者名
      Tokunaga Kenji、Yamamura Ayako、Ueno Shikiko、Kikukawa Yoshitaka、Yamaguchi Shunichiro、Hidaka Michihiro、Matsuno Naofumi、Kawaguchi Tatsuya、Matsuoka Masao、Okuno Yutaka
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 57 号: 4 ページ: 563-568

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.8912-17

    • NAID

      130006351526

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Elotuzumab plus lenalidomide/dexamethasone prolongs survival duration of relapsed and refractory (RR) multiple myeloma patients2018

    • 著者名/発表者名
      奥野 豊、河野 和、上野 志貴子、畑 裕之、松岡 雅雄
    • 学会等名
      日本血液学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2018-04-23   更新日: 2019-12-27  

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