骨髄増殖性腫瘍の病態進展におけるドライバー変異とヒストン修飾因子異常の相互的役割

• 研究課題/領域番号: 18K08365
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
• 研究分担者: 大河原 浩 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10381360) ; 橋本 優子 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305357)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / 病態進展 / 血管病変 / 髄外造血 / CALR / CALR変異 / ポリコーム抑制複合体 / カルレチクリン / ドライバー変異 / ヒストン修飾 / HMGA2

研究成果の概要

本研究は骨髄増殖性腫瘍(MPN)におけるドライバー変異とヒストン修飾因子の異常が協調的に作用して病態が進展していく機序を明らかにする。
我々のCalr-del10マウスはMPN造血を呈し、これをドナーとした骨髄移植レシピエントでは変異Calr陽性造血幹細胞の再構築能低下、肺へのマクロファージの浸潤と肺血管のリモデリングを認めた。造血幹細胞ではJAK-STAT系亢進とポリコーム抑制複合体2標的遺伝子の発現低下がみられた。JAK2変異造血細胞も血管リモデリングを促進することが明らかになり、今後はヒストン修飾因子による髄外造血との関連を明らかにしていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はゲノム編集法を行い、Calr変異についてMPN造血、血管病変および髄外造血を検討しうる動物モデルを確立した。Jak2変異についても、マウスモデルに低酸素曝露を行うことにより、肺血管のリモデリングを促進するモデルを確立した。これらによって髄外造血と血管病変がつながる可能性が明らかになり、病態解明の一助となった。ヒストン修飾因子の異常がMPN幹細胞の機能を増強させるデータを得ており、病態進展を検討する上でも有用なツールとなると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis and cardiovascular diseases: role of JAK2V617F (2022)
  • 著者名/発表者名: Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Yokokawa Tetsuro、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: - 号: 1 ページ: 3-9
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.02.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal Hematopoiesis and JAK2V617F Mutations in Patients With Cardiovascular Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Tetsuro、Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Wada Kento、Minakawa Keiji、Kaneshiro Takashi、Yoshihisa Akiomi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: JACC: CardioOncology 巻: 3 号: 1 ページ: 134-136
  • DOI: 10.1016/j.jaccao.2021.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Yusuke、Misaka Tomofumi、Yokokawa Tetsuro、Wada Kento、Ueda Koki、Sugimoto Koichi、Minakawa Keiji、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Iwama Atsushi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6177-6177
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26435-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial role of hematopoietic JAK2V617F in the development of aortic aneurysms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimito K, Ishida T, Morishita S, Komatsu N, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - 号: 7 ページ: 1910-1922
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.264085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloproliferative neoplasm-driving Calr frameshift promotes the development of pulmonary hypertension in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minakawa K, Yokokawa T, Ueda K, Nakajima O, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Tomita Y, Miura S, Sato Y, Mimura K, Sugimoto K, Nakazato K, Nollet KE, Ogawa K, Ikezoe T, Hashimoto Y, Takeishi Y, Ikeda K.
  • 雑誌名: J Hematol Oncol. 巻: 14 号: 1 ページ: 52-52
  • DOI: 10.1186/s13045-021-01064-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Calreticulin haploinsufficiency augments stem cell activity and is required for onset of myeloproliferative neoplasms (2020)
  • 著者名/発表者名: Shide Kotaro、Kameda Takuro、Kamiunten Ayako、Ozono Yoshinori、Tahira Yuki、Yokomizo-Nakano Takako、Kubota Sho、Ono Masaya、Ikeda Kazuhiko、Sekine Masaaki、Akizuki Keiichi、Nakamura Kenichi、Hidaka Tomonori、Kubuki Yoko、Iwakiri Hisayoshi、Hasuike Satoru、Nagata Kenji、Sashida Goro、Shimoda Kazuya
  • 雑誌名: Blood 巻: - ページ: 106-118
  • DOI: 10.1182/blood.2019003358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨髄線維症に対する治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 桐戸 敬太、竹中 克斗、池田 和彦
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 61 号: 2 ページ: 166-174
  • DOI: 10.11406/rinketsu.61.166
  • NAID: 130007806325
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] Clinical significance of autologous blood transfusions in bone marrow harvest from unrelated donors (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Shin-ichiro、Ikeda Kazuhiko、Kino Shuichi、Tanaka Asashi、Hasegawa Yuichi、Fujino Keizo、Makino Shigeyoshi、Matsumoto Mayumi、Yokohama Akihiko、Takeshita Akihiro、Muroi Kazuo
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 6 ページ: 833-839
  • DOI: 10.1007/s12185-020-02851-8
  • NAID: 130007999620
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two Occurrences of Leukemia Relapse Due to Mismatched HLA Loss After Haploidentical Stem Cell Transplantation From Different Family Donors With KIR Ligand Mismatch (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano Hideki、Mochizuki Kazuhiro、Kobayashi Shogo、Ono Satoshi、Ikeda Kazuhiko、Ohto Hitoshi、Kikuta Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Hematology/Oncology 巻: 42 号: 2 ページ: e104-e106
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment-free remission after first-line dasatinib discontinuation in patients with chronic myeloid leukaemia (first-line DADI trial): a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Shinya、Imagawa Jun、Murai Kazunori、Hino Masayuki、Kitawaki Toshio、Okada Masaya、Tanaka Hideo、Shindo Motohiro、Kumagai Takashi、Ikezoe Takayuki、Uoshima Nobuhiko、Sato Tsutomu、Watanabe Reiko、Kowata Shugo、Hayakawa Masaya、Hosoki Takaaki、Ikeda Kazuhiko、et al.
  • 雑誌名: The Lancet Haematology 巻: 7 号: 3 ページ: 218-225
  • DOI: 10.1016/s2352-3026(19)30235-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hematopoietic cell infusion‐related adverse events in pediatric/small recipients in a prospective/multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kazuhiko、et al.
  • 雑誌名: Transfusion 巻: 60 号: 5 ページ: 1015-1023
  • DOI: 10.1111/trf.15786
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal timing of apheresis for the efficient mobilization of peripheral blood progenitor cells recruited by high-dose granulocyte colony-stimulating factor in healthy donors (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Satoshi、Ohkawara Hiroshi、Minakawa Keiji、Fukatsu Masahiko、Mori Hirotaka、Takahashi Hiroshi、Harada-Shirado Kayo、Ohara Yoshihiro、Takahashi Nobuhisa、Mochizuki Kazuhiro、Sano Hideki、Nollet Kenenth E、Ogawa Kazuei、Ohto Hitoshi、Kikuta Atsushi、Ikeda Kazuhiko、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: Transfusion and Apheresis Science 巻: - 号: 3 ページ: 102737-102737
  • DOI: 10.1016/j.transci.2020.102737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lenalidomide as a Beneficial Treatment Option for Renal Impairment Caused by Light Chain Deposition Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Satoshi、Ohkawara Hiroshi、Ogawa Kazuei、Tanaka Mizuko、Sano Takahiro、Harada-Shirado Kayo、Takahashi Hiroshi、Ueda Koki、Shichishima-Nakamura Akiko、Matsumoto Hayato、Ikeda Kazuhiko、Kazama Junichiro James、Hashimoto Yuko、Ikezoe Takayuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 24 ページ: 3651-3657
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1018-18
  • NAID: 130007531184
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adverse Events Associated With Infusion of Hematopoietic Stem Cell Products: A Prospective and Multicenter Surveillance Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Kazuhiko、Ohto Hitoshi、Okuyama Yoshiki、 et al.
  • 雑誌名: Transfusion Medicine Reviews 巻: 32 号: 3 ページ: 186-194
  • DOI: 10.1016/j.tmrv.2018.05.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of D- red blood cell transfusion and rituximab therapy in autoimmune hemolytic anemia with anti-D and panreactive autoantibodies arising after hematopoietic stem cell transplant (2018)
  • 著者名/発表者名: Minakawa Keiji、Ohto Hitoshi、Yasuda Hiroyasu、Saito Shunichi、Kawabata Kinuyo、Ogawa Kazuei、Nollet Kenneth E.、Ikeda Kazuhiko
  • 雑誌名: Transfusion 巻: 58 号: 7 ページ: 1606-1610
  • DOI: 10.1111/trf.14634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible Association of Multicentric Castleman's Disease with Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Minemura Hiroyuki、Tanino Yoshinori、Ikeda Kazuhiko
  • 雑誌名: BioResearch Open Access 巻: 7 号: 1 ページ: 47-51
  • DOI: 10.1089/biores.2017.0025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T-cell-replete haploidentical stem cell transplantation using low-dose antithymocyte globulin in children with relapsed or refractory acute leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Sano Hideki、Mochizuki Kazuhiro、Kobayashi Shogo、Ohara Yoshihiro、Ito Masaki、Waragai Tomoko、Takahashi Nobuhisa、Ikeda Kazuhiko、Ohto Hitoshi、Kikuta Atsushi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 108 号: 1 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1007/s12185-018-2423-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid reduction in BCR-ABL1 transcript predicts deep molecular response in dasatinib-treated chronic-phase chronic myeloid leukaemia patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Murai K、Yamaguchi K、Ito S、Miyagishima T、Shindo M、Wakasa K、Inomata M、Nagashima T、Kondo T、Fujimoto N、Yamamoto S、Yonezumi M、Oyake T、Kowata S、Tsukushi Y、Mine T、Meguro K、Ikeda K、Watanabe R、Saito S、Sato S、Tajima K、Chou T、Kubo K、Oba K、Sakamoto J、Ishida Y.
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 100 号: 1 ページ: 27-35
  • DOI: 10.1111/ejh.12969
  • 査読あり
• [雑誌論文] HMGA2とMPN (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田 和彦
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 10 ページ: 2067-2074
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.2067
  • NAID: 130007496798
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [学会発表] Clonal hematopoiesis (CH) with JAK2-V617F mutation promotes pulmonary hypertension (PH) through ALK1 (Acvrl1). (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Ikeda
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic cells with MPN driver mutations promote pulmonary hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Ikeda et al.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Ｔｙｐｅ２のＣａｌｒ変異を持つ２系統のノックイン（ＫＩ）マウスは、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）様のフェノタイプを示す. (2020)
  • 著者名/発表者名: 皆川敬治、植田航希、中島修、池田和彦.
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Crucial role of Jak2V617f-positive myeloproliferative neoplasm in the development of aortic aneurysm. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimoto K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2020.
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension through ALK1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session 2020.
  • 国際学会
• [学会発表] JAK2V617Fに関する新たな知見～検査から病態まで～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: MPN conference online
  • 招待講演
• [学会発表] 造血再構築とクローン性造血 (2020)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: 第3回信州次世代血液研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Knock-Ins of Type-2 Calr Mutants Cause Myeloproliferative Neoplasm (MPN)-like Hematopoiesis in Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Minakawa K, Ueda K, Nakajima O, Yokokawa T, Kimishima Y, Misaka T, Ogawa K, Ikezoe T, Takeishi Y, Ikeda K.
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] JAK2 V617F mutation promotes hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Sugimoto K, Minakawa K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: Cardiovascular and Metabolic Week 2019: International Society for Heart Research (ISHR), The 36th Annual Meeting of the Japanese Section
  • 国際学会
• [学会発表] Janus activating kinase 2 V617F mutation promotes hypoxia induced pulmonary hypertension in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Sugimoto K, Minakawa K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical debate 7 MPN. (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会.
  • 招待講演
• [学会発表] Calreticulin変異マウスの骨髄増殖性表現型. (2019)
  • 著者名/発表者名: 皆川 敬治, 植田 航希, 中島 修, 横川 哲郎, 君島 勇輔, 三阪 智史, 池添 隆之, 竹石 恭知, 池田 和彦.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] JAK2 V617F mutation promotes hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Sugimoto K, Minakawa K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: 2019 XXIII ISHR World Congress.
  • 国際学会
• [学会発表] MPNにおけるエピジェネティクスの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: 第29回日本サイトメトリー学会
  • 招待講演
• [学会発表] Myeloproliferative hematopoiesis in Calreticulin mutant mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Minakawa K, Ueda K, Ikeda K.
  • 学会等名: The 10th JSH International Symposium 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会
• [学会発表] MPNの病態と治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: 山梨臨床血液カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] HMGA2 mRNA Expression in Patients with Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms (MDS/MPN) (2018)
  • 著者名/発表者名: Minakawa K, Ueda K, Shichishima A, Ohkawara H, Ogawa K, Ikezoe T, Shikama Y, Nollet KE, Ikeda K.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] HMGA2とMPN (2018)
  • 著者名/発表者名: 池田和彦
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会 教育講演 EL2-14B
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of myeloproliferative neoplasm hematopoiesis with knock-in mice with Calr mutants (2018)
  • 著者名/発表者名: Minakawa K, Ueda K, Nakajima O, Ikezoe T, Takeishi Y, Ikeda K.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [備考] 福島県立医科大学研究者データベース 池田和彦
  • URL: https://www.fmu.ac.jp/kenkyu/html/510_ja.html
• [備考] 福島県立医科大学輸血・移植免疫学講座ホームページ
  • URL: https://www.fmu.ac.jp/home/yuketsu/
• [産業財産権] 好中球抑制剤、及びクローン性造血の予防又は治療用医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 池田和彦、三阪智史、竹石恭知
  • 権利者名: 池田和彦、三阪智史、竹石恭知
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2021-007922
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] 好中球抑制剤、及びクローン性造血の予防又は治療用医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 池田和彦、三阪智史、竹石恭知
  • 権利者名: 池田和彦、三阪智史、竹石恭知
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021