生体イメージングによる造血幹細胞ニッチの加齢変化の解明

• 研究課題/領域番号: 18K08379
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立国際医療研究センター
• 研究代表者: 森川 隆之 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, その他部局等, 研究員 (80465012)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / 骨髄 / 生体イメージング / ニッチ / 微小循環

研究成果の概要

本研究は加齢に伴う造血幹細胞ニッチの変容を明らかにすることを目的とした。まずマウス骨髄のメタボローム解析やレポーターマウスの解析から、加齢に伴いマウスの骨髄で減弱しているシグナル経路を同定した。また組織染色やマウス骨髄の生体イメージングにより、骨髄の一部の血管内皮細胞が産生する代謝産物が骨髄の血流を維持し、造血幹前駆細胞の骨髄での血管外遊走に重要な役割を担っていることを示す証拠が得られた。これらの知見及び造血幹細胞移植、パラバイオシスの結果から骨髄での特定の代謝産物の減少が加齢に伴う造血幹前駆細胞の抹消から骨髄への移行効率の低下の一因となっている可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で得られた加齢に伴う造血幹細胞ニッチの代謝動態の変容を示す知見から、これまで未解明であった造血幹細胞移植における加齢による生着率の低下の機序の全貌を明らかにすることのできる成果に結びつく学術的意義を持つと考えられる。また本研究成果の社会的意義としては、本研究成果を多くの血液疾患において重要な治療法である造血幹細胞移植の適応年齢の拡大に結びつく知見へと発展させることで、高齢化社会に十分に適応した医療体制の拡充に寄与する可能性があることなどがあげられる。

研究成果

• [雑誌論文] p38α plays differential roles in hematopoietic stem cell activity dependent on aging contexts (2021)
  • 著者名/発表者名: Sorimachi Yuriko、Karigane Daiki、Ootomo Yukako、Kobayashi Hiroshi、Morikawa Takayuki、Otsu Kinya、Kubota Yoshiaki、Okamoto Shinichiro、Goda Nobuhito、Takubo Keiyo
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100563-100563
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100563
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and local manipulation of bone marrow vasculature during intravital imaging (2020)
  • 著者名/発表者名: Morikawa Takayuki、Tamaki Shinpei、Fujita Shinya、Suematsu Makoto、Takubo Keiyo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 6422-6422
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63533-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential involvement of semaphorin 3A in maintaining intervertebral disc tissue homeostasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Mima Y, Suzuki S, Fujii T, Morikawa T, Tamaki S, Takubo K, Shimoda M, Miyamoto T, Watanabe K, Matsumoto M, Nakamura M, Fujita N.
  • 雑誌名: J Orthop Res 巻: 37 号: 4 ページ: 972-980
  • DOI: 10.1002/jor.24258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Environmental Optimization Enables Maintenance of Quiescent Hematopoietic Stem Cells Ex Vivo. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Morikawa T, Okinaga A, Hamano F, Hashidate-Yoshida T, Watanuki S, Hishikawa D, Shindou H, Arai F, Kabe Y, Suematsu M, Shimizu T, Takubo K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 28 号: 1 ページ: 145-158
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fasting-Refeeding Impacts Immune Cell Dynamics and Mucosal Immune Responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai M、Noguchi R、Takahashi D、Morikawa T、Koshida K、Komiyama S、Ishihara N、Yamada T、Kawamura YI.、Muroi K、Hattori K、Kobayashi N、Fujimura Y、Hirota M、Matsumoto R、Aoki R、Tamura-Nakano M、Sugiyama M、Katakai T、Sato S、Takubo K、Dohi T、Hase K
  • 雑誌名: Cell 巻: 178 号: 5 ページ: 1072-1087
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative imaging mass spectroscopy reveals roles of heme oxygenase-2 for protecting against transhemispheric diaschisis in the brain ischemia (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Shinichi Goto, Takayuki Morikawa, Akiko Kubo, Keiyo Takubo, Keiichi Fukuda, Mayumi Kajimura, Makoto Suematsu
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 63 号: 1 ページ: 70-79
  • DOI: 10.3164/jcbn.17-136
  • NAID: 130007387127
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gold-nanofève surface-enhanced Raman spectroscopy visualizes hypotaurine as a robust anti-oxidant consumed in cancer survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Naya M, Yamamoto T, Hishiki T, Tani T, Takahashi H, Kubo A, Koike D, Itoh M, Ohmura M, Kabe Y, Sugiura Y, Hiraoka N, Morikawa T, Takubo K, Suina K, Nagashima H, Sampetrean O, Nagano O, Saya H, Yamazoe S, Watanabe H, Suematsu M
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1561-1561
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03899-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Age-related alteration in nitric oxide signaling attenuates arrival of transplanted hematopoietic stem/progenitor cells to bone marrow (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Morikawa、Keiyo Takubo
  • 学会等名: 幹細胞シンポジウム
• [学会発表] Aging impairs NO-mediated migration of transplanted hematopoietic stem/progenitors to bone marrow (2018)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Morikawa、Keiyo Takubo
  • 学会等名: 日本血液学会