IgG4関連疾患の新規治療戦略構築に向けたCCL18-CCR8シグナルの解析

• 研究課題/領域番号: 18K08381
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: IgG4関連疾患 / ケモカイン / CCL18 / CCL8 / CCR8 / モデルマウス / シェーグレン症候群 / 口唇唾液腺

研究成果の概要

IgG4関連疾患におけるケモカインCCL18とその受容体であるCCR8シグナルの病態形成における役割と治療標的の可能性を解析した。IgG4関連疾患の病変局所では、CCL18陽性マクロファージ、樹状細胞、形質細胞、B細胞が増加し、in vitroではCCL18は末梢血単核球からのIgG4産生を誘導することを明らかにした。さらに、IgG4関連疾患類似モデルマウス（LATY136F knock in mouse；LATマウス）では、CCL8（CCL18のマウスにおける機能的アナログ）-CCR8経路の発現が増加し、抗CCL8中和抗体の投与はLATマウスの唾液腺における炎症細胞浸潤と線維化を改善した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IgG4関連疾患におけるCCL18-CCR8シグナルの病態形成における役割と治療標的の可能性をはじめて明らかにした。今後CCL18-CCR8経路を標的とした新規治療戦略の有効性を、疾患モデルマウスを用いてin vivo、ヒト細胞を用いてin vitroで検証する予定である。本研究成果は、IgG4関連疾患の病態に基づく疾患特異的新規治療戦略の構築に繋がる有意義なものと考えられる。本経路を標的とした治療戦略の実用化は、ステロイド減量後の再燃が多いIgG4関連疾患の再燃予防やステロイドの更なる減量に寄与できる可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenesis of IgG4-related disease. Comparison with Sjogren's syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi H, Honda F, Takahashi H, Ono Y, Abe S, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 30 号: 1 ページ: 7-16
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1650694
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4-related pleural disease with aortitis and submandibular glands involvement successfully treated with corticosteroid: case-based review (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Tsuboi H, Sato R, Terasaki M, Terasaki T, Toko H, Shimizu M, Honda F, Yagishita M, Ohyama A, Kurata I, Abe S, Takahashi H, Osada A, Hagiwara S, Kondo Y, Matsumoto I, Sumida T
  • 雑誌名: Rheumatol Int 巻: Epub 号: 10 ページ: 1725-1732
  • DOI: 10.1007/s00296-020-04555-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation and pathogenic roles of CCL18-CCR8 axis in IgG4-related disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuboi Hiroto、Iizuka-Koga Mana、Asashima Hiromitsu、Takahashi Hiroyuki、Kudo Hanae、Ono Yuko、Honda Fumika、Iizuka Akira、Segawa Seiji、Abe Saori、Yagishita Mizuki、Yokosawa Masahiro、Kondo Yuya、Moriyama Masafumi、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1632061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IgG4関連疾患モデルマウス（LATマウス）におけるCCL8/CCL1-CCR8経路の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本田文香、坪井洋人、小野由湖、安部沙織、高橋広行、伊藤清亮、山田和徳、川野充弘、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] IgG4関連疾患におけるCCL18-CCR8経路の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坪井洋人、本田文香、小野由湖、安部沙織、高橋広行、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会学術集会
• [学会発表] IgG4関連疾患におけるCCL18-CCR8経路の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坪井洋人、本田文香、工藤華枝、小野由湖、安部沙織、高橋広行、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] IgG4関連疾患の病変局所におけるCCL18-CCR8シグナルの発現解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坪井洋人、浅島弘充、高橋広行、工藤華枝、小野由湖、安部沙織、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] IgG4関連疾患の新規治療標的開発に向けたCCL18-CCR8経路の発現と機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坪井洋人、瀬川誠司、飯塚晃、浅島弘充、高橋広行、工藤華枝、小野由湖、本田文香、安部沙織、近藤裕也、松本功、住田孝之
  • 学会等名: 第27回日本シェーグレン症候群学会
  • 招待講演