重症難治性喘息への挑戦 抗炎症性脂質メディエーターの作用解析から創薬へ向けた研究

• 研究課題/領域番号: 18K08382
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 久田 剛志 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (10344938)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 気管支喘息 / 重症喘息 / resolvin / ω３脂肪酸 / 脂質メディエーター / 炎症収束 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / 重症気管支喘息 / エイコサペンタエン酸 / ω3脂肪酸

研究成果の概要

気管支喘息病態の基本は気道の慢性炎症である。近年、吸入ステロイド薬を中心とした治療の進歩により、多くの場合その疾患コントロールが良好になった。しかし、5％程度の患者が重症喘息と呼ばれ、十分な治療を享受できていない現状がある。本研究では炎症収束と抗炎症作用を持つω3脂肪酸由来の新規の脂質メディエーターである、一連のResolvin（Rv）群の効果を基礎的な実験により確認し、創薬に向けて更なる実験を展開した。その結果、RvE3はマウス喘息モデル実験系で効果を示し、今後の創薬研究に有望であることが示された。また、その抗炎症効果により糖尿病においてはインスリン抵抗性を改善する可能性も示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ω３脂肪酸から生成され、炎症収束作用を持つ抗炎症性脂質メディエーター群は、生体が本来持っているホメオスタシス調整機能の一端を担う物質である。その産生低下や機能不全が炎症収束破綻をもたらして喘息発症、増悪などにもつながる可能性がある。この病態の解明と治療への応用を発展させることは、炎症の側面をもつ喘息などのアレルギー疾患全般のみならず糖尿病、動脈硬化、がんなどの疾患に対する治療アプローチとしても応用できる可能性があり有望である。炎症の収束をターゲットとする本研究アプローチは新たな治療法になりうる。また、内在性の炎症収束性物質は安全性も高く、新しいタイプの創薬研究につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Editorial: Pathophysiological and clinical advances in asthmatic inflammation from the nasopharynx to the peripheral airway in the respiratory tract systems (2023)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasuhiko、Kamide Yosuke、Hisada Takeshi、Ishizuka Tamotsu
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 14 ページ: 1037610-1037610
  • DOI: 10.3389/fphar.2023.1037610
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents. (2022)
  • 著者名/発表者名: (2)Arai S, Fujiwara K, Kojima M, Aoki-Saito H, Yatomi M, Saito T, Koga Y, Fukuda H, Watanabe M, Matsunaga S, Hisada T, Shuto S
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 87(15) 号: 15 ページ: 10501-10508
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c01110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perspectives on the Efficacy of Benralizumab for Treatment of Eosinophilic Granulomatosis With Polyangiitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Aoki-Saito H, Kamide Y, Sato M, Tsurumaki H, Yatomi M, Ishizuka T, Hisada T.
  • 雑誌名: Front Pharmacol 巻: なし ページ: 865318-865318
  • DOI: 10.3389/fphar.2022.865318
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resolvin E3 ameliorates high‐fat diet‐induced insulin resistance via the phosphatidylinositol‐3‐kinase/Akt signaling pathway in adipocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Tomohiko、Saito Tsugumichi、Aoki‐Saito Haruka、Okada Shuichi、Ikeda Hiroyuki、Nakakura Takashi、Fukuda Hayato、Arai Syota、Fujiwara Kouichi、Nakajima Yasuyo、Horiguchi Kazuhiro、Yamada Sayaka、Ishida Emi、Hisada Takeshi、Shuto Satoshi、Yamada Masanobu
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 3
  • DOI: 10.1096/fj.202100053r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metal-Stimulated Interleukin-6 Production Through a Proton-Sensing Receptor, Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1, in Human Bronchial Smooth Muscle Cells: A Response Inhibited by Dexamethasone (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki Maiko、Sato Koichi、Kamio Hisashi、Kumagai Makoto、Sato Rikishi、Nyui Takafumi、Umeda Yukihiro、Waseda Yuko、Anzai Masaki、Aoki-Saito Haruka、Koga Yasuhiko、Hisada Takeshi、Tomura Hideaki、Okajima Fumikazu、Ishizuka Tamotsu
  • 雑誌名: Journal of Inflammation Research 巻: Volume 14 ページ: 7021-7034
  • DOI: 10.2147/jir.s326964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of Resolvin E3, a Proresolving Lipid Mediator, and Its Deoxy Derivatives: Identification of 18-Deoxy-resolvin E3 as a Potent Anti-Inflammatory Agent (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Hayato、Ikeda Hiroyuki、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Ishimura Kohei、Fujiwara Koichi、Aoki-Saito Haruka、Hisada Takeshi、Watanabe Mizuki、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 85 号: 21 ページ: 14190-14200
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01701
  • NAID: 120007168587
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic nutritional index as a predictor of mortality in nontuberculous mycobacterial lung disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Hachisu Yoshimasa、Murata Keisuke、Takei Kousuke、Tsuchiya Takuma、Tsurumaki Hiroaki、Koga Yasuhiko、Horie Takeo、Takise Atsushi、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Disease 巻: 12 号: 6 ページ: 3101-3109
  • DOI: 10.21037/jtd-20-803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bacteriologically Determined <i>De Novo</i> Tuberculosis during Tumor Necrosis Factor-α Inhibitor Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Gen、Kobayashi Hiroyuki、Saito Yasuyuki、Ohsawa Sho、Suzuki Kuniaki、Ishihara Shinichi、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 24 ページ: 3593-3596
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3054-19
  • NAID: 130007761434
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resolvin E3 Attenuates Allergic Airway Inflammation via the interleukin-23-interleukin-17A Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Aoki-Saito H, Fukuda H, Ikeda H, Koga Y, Yatomi M, Tsurumaki H, Maeno T, Saito T, Nakakura T, Mori T, Yanagawa M, Abe M, Sako Y, Dobashi K, Ishizuka T, Yamada M, Shuto S, Hisada T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: Nov;33(11) 号: 11 ページ: 12750-12759
  • DOI: 10.1096/fj.201900283r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment with Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors, History of Allergy, and Hypercalcemia Are Risk Factors of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in HIV-Negative Pulmonary Tuberculosis Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hachisu Yoshimasa、Koga Yasuhiko、Kasama Shu、Kaira Kyoichi、Yatomi Masakiyo、Aoki-Saito Haruka、Tsurumaki Hiroaki、Kamide Yosuke、Sunaga Noriaki、Maeno Toshitaka、Ishizuka Tamotsu、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 号: 1 ページ: 96-96
  • DOI: 10.3390/jcm9010096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid Effect of Benralizumab for Hypereosinophilia in a Case of Severe Asthma with Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsurumaki、Matsuyama、Ezawa、Koga、Yatomi、Aoki-Saito、Chikamatsu、Hisada
  • 雑誌名: Medicina 巻: 55 号: 7 ページ: 336-336
  • DOI: 10.3390/medicina55070336
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pirfenidone Improves Familial Idiopathic Pulmonary Fibrosis without Affecting Serum Periostin Levels (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasuhiko、Hachisu Yoshimasa、Tsurumaki Hiroaki、Yatomi Masakiyo、Kaira Kyoichi、Ohta Shoichiro、Ono Junya、Izuhara Kenji、Dobashi Kunio、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: Medicina 巻: 55 号: 5 ページ: 161-161
  • DOI: 10.3390/medicina55050161
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible Serological Markers to Predict Mortality in Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hachisu Yoshimasa、Murata Keisuke、Takei Kousuke、Tsuchiya Takuma、Tsurumaki Hiroaki、Koga Yasuhiko、Horie Takeo、Takise Atsushi、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: Medicina 巻: 55 号: 5 ページ: 132-132
  • DOI: 10.3390/medicina55050132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Cyclic AMP Response Element Binding Activation in the ERK1/2 and p38 MAPK Signalling Pathway in Central Nervous System, Cardiovascular System, Osteoclast Differentiation and Mucin and Cytokine Production (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasuhiko、Tsurumaki Hiroaki、Aoki-Saito Haruka、Sato Makiko、Yatomi Masakiyo、Takehara Kazutaka、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 6 ページ: 1346-1346
  • DOI: 10.3390/ijms20061346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular acidification-induced CXCL8 production through a proton-sensing receptor OGR1 in human airway smooth muscle cells: a response inhibited by dexamethasone. (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Kadowaki, H. Yamada, K. Sato, H. Shigemi, Y. Umeda, M. Morikawa, Y. Waseda, M. Anzai, Y. Kamide, H. Aoki-Saito, T. Hisada, F. Okajima, T. Ishizuka
  • 雑誌名: J. Inflamm. (Lond.) 巻: 16 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12950-019-0207-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アレルギー疾患における免疫細胞による病態形成とその解明 Resolvin E3のマクロファージ内シグナル伝達経路に及ぼす影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢冨 正清 , 古賀 康彦, 齋藤 悠, 佐藤 真季子, 山口 公一, 山口 彩, 三浦 陽介, 鶴巻 寛朗, 原 健一郎, 砂長 則明, 前野 敏孝, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本アレルギー学会
• [学会発表] ResolvinE1、E2、E3のアレルギー性気道炎症に対する効果の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: ResolvinE1、E2、E3のアレルギー性気道炎症に対する効果の検討 佐藤 真季子, 青木 悠, 鶴巻 寛朗, 矢冨 正清, 古賀 康彦, 砂長 則明, 石塚 全, 土橋 邦生, 周東 智, 前野 敏孝, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Resolvin E3の細胞内シグナル伝達経路に及ぼす影響の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: Resolvin E3の細胞内シグナル伝達経路に及ぼす影響の解析 矢冨 正清, 古賀 康彦, 齋藤 悠, 佐藤 真季子, 山口 公一, 山口 彩, 伊藤 優志, 三浦 陽介, 鶴巻 寛朗, 原 健一郎, 砂長 則明, 前野 敏孝, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] 喘息発症・重症化のメカニズムはどこまで分かったか 喘息発症・重症化と環境因子 (2022)
  • 著者名/発表者名: 久田剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Resolvin E3(RvE3)誘導体の生物学的安定性の解析について (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 悠, 佐藤 真季子, 古賀 康彦, 矢冨 正清, 鶴巻 寛朗, 齋藤 従道, 山口 彩, 山口 公一, 澤田 友里, 原 健一郎, 砂長 則明, 前野 敏孝, 石塚 全, 福田 隼, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本アレルギー学会
• [学会発表] アレルギー性炎症の新規誘導/収束メカニズム Resolvinの線維化増殖因子に及ぼす影響の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢冨 正清, 古賀 康彦, 齋藤 悠, 佐藤 真季子, 山口 公一, 山口 彩, 鶴巻 寛朗, 原 健一郎, 砂長 則明, 前野 敏孝, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本アレルギー学会
• [学会発表] 脂質メディエーターResolvinの抗線維化効果の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢冨 正清, 古賀 康彦, 齋藤 悠, 佐藤 真季子, 鶴巻 寛朗, 原 健一郎, 砂長 則明, 前野 敏孝, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] ResolvinE3誘導体の樹状細胞に対する抗炎症性作用の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 悠, 佐藤 真季子, 矢冨 正清, 古賀 康彦, 鶴巻 寛朗, 齋藤 従道, 宇野 翔吾, 若松 郁生, 花里 千春, 増田 友美, 澤田 友里, 原 健一郎, 砂長 則明, 前野 敏孝, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] ResolvinE1,E3のアレルギー性気道炎症に対する効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 真季子, 齋藤 悠, 鶴巻 寛朗, 矢冨 正清, 古賀 康彦, 砂長 則明, 石塚 全, 土橋 邦生, 周東 智, 前野 敏孝, 久田 剛志
  • 学会等名: 日本呼吸器学会
• [学会発表] Rerationship between interstitial pneumonia related systemic sclerosis and esophageal motility abnormalities (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenichiro Hara, Kouichi Yamaguchi, Masakiyo Yatomi, Hiroaki Tsurumaki, Takeshi Hisada, Toshitaka Maeno
  • 学会等名: European Respiratory Society 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Resolvin E1 and E3 dampens asthmatic inflammation in a murine model (2020)
  • 著者名/発表者名: Makiko Sato, Haruka Aoki-Saito, Masakiyo Yatomi, Hiroaki Tsurumaki, Yasuhiko Koga, Noriaki Sunaga, Toshitaka Maeno, Kunio Dobashi, Satoshi Shuto, Masataka Yamada, Takeshi Hisada
  • 学会等名: European Respiratory Society 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Resolvin E3 reduces profibrotic factor production from macrophages leading to tissue homeostasis (2020)
  • 著者名/発表者名: Masakiyo Yatomi, Yasuhiko Koga, Haruka Saito, Makiko Sato, Hiroaki Tsurumaki, Kenichiro Hara, Noriaki Sunaga, Toshitaka Maeno, Hiroyuki Ikeda, Hayato Fukuda, Shouta Arai, Koichi Fujiwara, Satoshi Shuto, Takeshi Hisada
  • 学会等名: European Respiratory Society 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Resolvin E3 dampens asthmatic inflammation in a murine model through IL-23 pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Makiko Sato, Haruka Aoki-Saito, Hayato Fukuda, Hiroyuki Ikeda, Yasuhiko Koga, Masakiyo Yatomi, Hiroaki Tsurumaki, Kazutaka Takehara, Takashi Nakakura, Tetsuya Mori, Tsugumichi Saito, Kunio Dobashi, Masanobu Yamada, Satoshi Shuto, Takeshi Hisada
  • 学会等名: European Respiratory Society 2019, Madrid, Spain
  • 国際学会
• [学会発表] T cell death associated gene 8 mediates MUC5AC expression in acidic conditions (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Tsurumaki, Haruka Saito-Aoki, Chihiro Mogi, Koichi Sato, Takashi Nakakura, Yasuhiko Koga, Masakiyo Yatomi, Makiko Sato, Toshitaka Maeno, Kunio Dobashi, Fumikazu Okajima, Takeshi Hisada
  • 学会等名: European Respiratory Society 2019, Madrid, Spain
  • 国際学会
• [学会発表] Resolvin E3 attenuates House Dust Mite (HDM) -induced asthmatic inflammation in a murine model (2018)
  • 著者名/発表者名: Makiko Sato, Haruka Aoki-Saito, Hayato Fukuda, Hiroyuki Ikeda, Yasuhiko Koga, Masakiyo Yatomi, Hiroaki Tsurumaki , Yoshimasa Hachisu, Takashi Nakakura, Tetsuya Mori, Kunio Dobashi, Masanobu Yamada, Satoshi Shuto, Takeshi Hisada
  • 学会等名: European Respiratory Society 2018, Paris, France
  • 国際学会
• [学会発表] 17(R)-resolvinD1 mediates a pathway involving the transcription factor c-Fos to reduce bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masakiyo Yatomi, Takeshi Hisada, Yoshimasa Hachisu, Yusuke Tsukagoshi, Norimitsu Kasahara, Makiko Sato, Hiroaki Tsurumaki, Haruka Saito, Kenichiro Hara, Yasuhiko Koga, Noriaki Sunaga, Toshitaka Maeno, Kunio Dobashi
  • 学会等名: European Respiratory Society 2018, Paris, France
  • 国際学会
• [学会発表] Resolvin E3 attenuates asthmatic inflammation in a murine model of House Dust Mite (HDM) -induced airway inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Makiko Sato*, Haruka Aoki-Saito, Hayato Fukuda, Yasuhiko Koga, Masakiyo Yatomi, Hiroaki Tsurumaki, Takashi Nakakura, Masanobu Yamada, Satoshi Shuto, Takeshi Hisada
  • 学会等名: Asia Pacific Society of Respirology 2018, Taipei, Taiwan
  • 国際学会