| 研究課題/領域番号 |
18K08384
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | お茶の水女子大学 |
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研究代表者 |
本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 客員教授 (70238814)
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| 研究分担者 |
本田 浩章 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064)
由良 敬 お茶の水女子大学, 基幹研究院, 教授 (50252226)
市 育代 お茶の水女子大学, 基幹研究院, 准教授 (50403316)
河野 肇 帝京大学, 医学部, 教授 (60585074)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
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| キーワード | Fc受容体 / TMD4ファミリー / Fc(gamma)RIIB / 全身性エリテマトーデス / 膜貫通部位 / 2量体 / IgG Fc受容体 / Fc gamma RIIb / Fc gamma RIIa / membrane-spanning 4 / 免疫グロブリンFc受容体 / 遺伝子多型 / 免疫抑制シグナル / シグナル伝達 / 膜貫通ドメイン / 自己免疫疾患 / 創薬標的 / 免疫創薬標的 / 細胞膜貫通部位 / タンパク質間結合 / 構造計算 |
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| 研究成果の概要 |
Fc受容体架橋時に静止時の不活性な膜貫通部（TMD）2量体から活性型TMD2量体への組み換えが生じそこではGASright motif 会合が機能することを提唱した。活性型 FcgRIIAでの検証を 1）Cys scannning会合部マッピング、2) 構造バイオインフォマティクス、3)モデル細胞、モデルマウス解析によって行い仮説の正当性を示した。研究の端緒となったヒトSLE関連抑制型FcgRIIB TMD多型の機能解析を進め疾患多型のみが恒常的TMD2量体を形成し逆説的に抗アポトーシスシグナルを活性化することを見出した。複数の共刺激分子TMDが同様の機構で作用する可能性を検証している。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Fc受容体（FcR）は自然免疫細胞、B細胞に広く分布し、抗体を介して外来、自己抗原を処理するとともに、免疫細胞活性化、成熟、サイトカイン産生を調節して液性免疫応答を方向づける。ヒトFcR遺伝子多型が自己免疫疾患、感染症、免疫不全と強く関連し、抗体製剤が炎症性疾患、悪性新生物治療の主要な薬剤として位置付けられること、FcR多型がその効果に影響を与えることから、FcR活性化機構の解明は新規治療開発に重要な情報となることは明らかである。本研究はTMD会合という新たなメカニズムを提唱しその意義を検証するものであり、新規の治療標的構造解明につながる可能性があると考えられる。
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