| 研究課題/領域番号 |
18K08386
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
高松 漂太 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30584411)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | SLE / vorinostat / type I IFN / TBK1 / 自己抗体産生細胞 / 自己免疫疾患 / 全身性エリテマトーデス / Vorinostat / type I Interferon / 治療薬 / ドラッグリポジショニング / IFN産生阻害剤 / インターフェロン / 前臨床研究 |
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| 研究成果の概要 |
SLEの病態には、I型IFN（IFN-I）と自己抗体産生細胞が関与することから、IFN-I産生と自己抗体産生細胞の分化増殖の両方を選択的に阻害する薬剤が求められていた。本研究では、既存薬ライブラリーを用いたスクリーニングから、慢性リンパ球性白血病で認可されているVorinostat を見出し、Vorinostatが、1) TLR刺激によるIFN-I産生と、B細胞の分化増殖抑制、2) TLR刺激によるTBK1のリン酸化とそれに伴うIRF3の核移行とIRF5の発現阻害、3) SLEモデルマウスへの投与により糸球体腎炎の軽減による死亡率の改善効果を示すことを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
急性期SLEに対して病態に則した選択的治療法はなく、現在臨床で使用されている薬の中からIFN-Iと抗体産生細胞の両方を抑制できる薬剤を見出したことにより、今後医師主導治験等によりSLEにおける新規治療法として実用化に繋がる可能性があり、期待される。
学術的にもHDAC阻害剤がTBK1のリン酸化抑制を通じてIFN-I産生を抑制することが明らかとなり、HDACの多彩な機能に加えて、vorinostatの構造からTBK1に対する選択性と阻害活性の強い薬剤の開発に繋がる可能性を示し、TLRやSTINGによってもたらされる炎症を抑制する薬剤開発へ、研究の発展が期待される成果となった。
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