気道炎症におけるプロトン感知性受容体OGR1を介した新規吸入薬開発への挑戦

• 研究課題/領域番号: 18K08404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 齋藤 悠 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80447268)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: プロトン / 気道炎症 / 炎症 / アレルギー / 気管支喘息

研究実績の概要

血液中pHは7.4付近に厳密に保たれているが、炎症部位、虚血部位では炎症性細胞の集積、酸素供給の停止などによる解糖系の亢進によって乳酸が大量に産生するためpHの低下が予想される。
実際、炎症性細胞の集積した腫瘍内部、関節リウマチや気道炎症部位ではpHが6以下に低下することが知られている。私たちはこれまで、OGR1knock out (KO)マウスを作成し、気管支喘息モデルにおいて、OGR1 KOマウスでは好酸球性気道炎症が抑制されることを報告してきた。OGR1は気道構成細胞、炎症細胞に発現し、炎症のレギュレーターとして重要な働きをしていることがわかっている。本研究ではプロトン感知性受容体OGR1が気道炎症性疾患において、どのような役割を担っているのか、より詳細に解析することを目的とする。気管支喘息だけではなく、OGR1 KOマウスを用いて、急性呼吸促迫症候群（ARDS）モデルの作成を行い、OGR1が急性気道炎症においてどのような役割を果たすか解析した。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

コロナ感染症の影響により、臨床、教育業務内容が増えてしまったため、十分に研究を行う時間を作れなかった。

今後の研究の推進方策

in vivo実験ではARDSモデルの作成を行い、肺胞洗浄液、肺組織を採取できているため、それらを用いて、炎症性サイトカインの動向などを確認する。
in vitro実験ではマウス骨髄由来マクロファージ細胞を用いて解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents. (2022)
  • 著者名/発表者名: (2)Arai S, Fujiwara K, Kojima M, Aoki-Saito H, Yatomi M, Saito T, Koga Y, Fukuda H, Watanabe M, Matsunaga S, Hisada T, Shuto S
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 87(15) 号: 15 ページ: 10501-10508
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c01110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of obesity in interstitial lung disease associated with anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Fukushima Y, Yamaguchi A, Itai M, Shin Y, Uno S, Muto S, Kouno S, Tsurumaki H, Yatomi M, Aoki-Saito H, Hara K, Koga Y, Sunaga N, Endo Y, Motegi SI, Nakasatomi M, Sakairi T, Ikeuchi H, Hiromura K, Hisada T, Tsushima Y, Kuwana M, Maeno T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: Mar;193 ページ: 106741-106741
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2022.106741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metal-Stimulated Interleukin-6 Production Through a Proton-Sensing Receptor, Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1, in Human Bronchial Smooth Muscle Cells: A Response Inhibited by Dexamethasone (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki Maiko、Sato Koichi、Kamio Hisashi、Kumagai Makoto、Sato Rikishi、Nyui Takafumi、Umeda Yukihiro、Waseda Yuko、Anzai Masaki、Aoki-Saito Haruka、Koga Yasuhiko、Hisada Takeshi、Tomura Hideaki、Okajima Fumikazu、Ishizuka Tamotsu
  • 雑誌名: Journal of Inflammation Research 巻: Volume 14 ページ: 7021-7034
  • DOI: 10.2147/jir.s326964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of Resolvin E3, a Proresolving Lipid Mediator, and Its Deoxy Derivatives: Identification of 18-Deoxy-resolvin E3 as a Potent Anti-Inflammatory Agent (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Hayato、Ikeda Hiroyuki、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Ishimura Kohei、Fujiwara Koichi、Aoki-Saito Haruka、Hisada Takeshi、Watanabe Mizuki、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 85 号: 21 ページ: 14190-14200
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01701
  • NAID: 120007168587
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment with Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors, History of Allergy, and Hypercalcemia Are Risk Factors of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in HIV-Negative Pulmonary Tuberculosis Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hachisu Yoshimasa、Koga Yasuhiko、Kasama Shu、Kaira Kyoichi、Yatomi Masakiyo、Aoki-Saito Haruka、Tsurumaki Hiroaki、Kamide Yosuke、Sunaga Noriaki、Maeno Toshitaka、Ishizuka Tamotsu、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 号: 1 ページ: 96-96
  • DOI: 10.3390/jcm9010096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resolvin E3 Attenuates Allergic Airway Inflammation via the interleukin-23-interleukin-17A Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Aoki-Saito H, Fukuda H, Ikeda H, Koga Y, Yatomi M, Tsurumaki H, Maeno T, Saito T, Nakakura T, Mori T, Yanagawa M, Abe M, Sako Y, Dobashi K, Ishizuka T, Yamada M, Shuto S, Hisada T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: Nov;33(11) 号: 11 ページ: 12750-12759
  • DOI: 10.1096/fj.201900283r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Cyclic AMP Response Element Binding Activation in the ERK1/2 and p38 MAPK Signalling Pathway in Central Nervous System, Cardiovascular System, Osteoclast Differentiation and Mucin and Cytokine Production (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasuhiko、Tsurumaki Hiroaki、Aoki-Saito Haruka、Sato Makiko、Yatomi Masakiyo、Takehara Kazutaka、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 6 ページ: 1346-1346
  • DOI: 10.3390/ijms20061346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular acidification-induced CXCL8 production through a proton-sensing receptor OGR1 in human airway smooth muscle cells: a response inhibited by dexamethasone. (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Kadowaki, H. Yamada, K. Sato, H. Shigemi, Y. Umeda, M. Morikawa, Y. Waseda, M. Anzai, Y. Kamide, H. Aoki-Saito, T. Hisada, F. Okajima, T. Ishizuka
  • 雑誌名: J. Inflamm. (Lond.) 巻: 16 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12950-019-0207-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロトン感知性Gタンパク質共役型受容体OGR1の塩酸投与によるマウスARDSモデルにおける働き (2022)
  • 著者名/発表者名: 齋藤悠、茂木千尋、齋藤従道、鶴巻寛朗、矢冨正清、古賀康彦、佐藤真季子、山口彩、山口公一、砂長則明、前野敏孝、石塚全、岡島史和、久田剛志
  • 学会等名: 第６２回呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] マウスARDSモデルにおけるプロトン感知性Gタンパク質共役型受容体OGR1の働き (2022)
  • 著者名/発表者名: 齋藤悠、茂木千尋、齋藤従道、鶴巻寛朗、矢冨正清、古賀康彦、佐藤真季子、砂長則明、前野敏孝、石塚全、岡島史和、久田剛志
  • 学会等名: 第７１回アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ResolvinE3のアレルギー性気道炎症に対する作用機序の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 真季子, 齋藤 悠, 古賀 康彦, 矢冨 正清, 鶴巻 寛朗, 前野 敏孝, 石塚 全, 土橋 邦生, 砂長 則明, 周東 智, 山田 正信, 久田 剛志
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 樹状細胞に対する炎症収束性メディエーターResolvinE3の作用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 真季子, 齋藤 悠, 鶴巻 寛朗, 矢冨 正清, 古賀 康彦, 砂長 則明, 前野 敏孝, 石塚 全, 柳川 正隆, 佐甲 靖志, 阿部 充宏, 土橋 邦生, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: JSA/WAO joint congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Resolvin E1 and E3 dampens asthmatic inflammation in a murine model (2020)
  • 著者名/発表者名: M. Sato, H. Aoki-Saito, H. Fukuda, Koga, M. Yatomi, H. Tsurumaki ,N.Sunaga, T.Maeno, K. Dobashi, M. Yamada, S. Shuto, T. Hisada,
  • 学会等名: European Respiratory Society 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 最近のアレルギーの知見~各科女性医師・若手医師の活躍というシンポジウムで、内科の立場から「Resolvin E3 (RvE3)のマウス気管支喘息モデルにおける効果に対する解析」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 悠
  • 学会等名: 第3回日本アレルギー学会関東地方会
  • 招待講演
• [図書] アレルギーの臨床 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤（青木） 悠、齋藤従道、久田剛志
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 北隆館/ニューサイエンス社