気道炎症におけるプロトン感知性受容体OGR1を介した新規吸入薬開発への挑戦

• 研究課題/領域番号: 18K08404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 齋藤 悠 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (80447268)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 気道炎症 / プロトン / 気管支喘息 / 炎症 / アレルギー

研究成果の概要

細胞外pHを感知するプロトン感知性G蛋白質共役受容体OGR1はpH微小変化環境のセンサーとして働くことが報告されている。OGR1が喘息を始めとする気道炎症にどのように関わっているのか、OGR1欠損マウスを用いて解析した。OGR1は気道上皮細胞、気道平滑筋細胞など気道構成細胞、傍気管支リンパ節や脾細胞から得られrたCD4＋T細胞にも発現していた。塩酸投与ARDSモデルでは、OGR1欠損マウスで総細胞数とマクロファージ、好中球数が有意に減少していた。野生型に比べ、肺胞洗浄液中のIL-6 、TNF-α産生の減少が認められた。OGR1は気道炎症に対して促進的に働くことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アトピー素因を持つ気管支喘息に対しては、現在生物学的製剤の開発により、劇的な治療の発展が認められているが、非アトピー性気管支喘息に対しての治療は未だ十分だと言えない。OGR1は気道構成細胞である気道上皮細胞、気管支平滑筋細胞に特異的に発現していることから、本研究のように気道上皮細胞に傷害を起こすHDM点鼻による気管支喘息モデルや塩酸投与によるARDSモデルの解析はOGR1の役割についてより詳細に解析できる可能性がある。さらに非アトピー性気管支喘息やARDSで産生が増加するIL-6をOGR1欠損マウスで抑制することがわかったため、OGR1は気道炎症の鍵を握っている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E3, an Endogenous Pro-Resolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents. (2022)
  • 著者名/発表者名: (2)Arai S, Fujiwara K, Kojima M, Aoki-Saito H, Yatomi M, Saito T, Koga Y, Fukuda H, Watanabe M, Matsunaga S, Hisada T, Shuto S
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 87(15) 号: 15 ページ: 10501-10508
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c01110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of obesity in interstitial lung disease associated with anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Fukushima Y, Yamaguchi A, Itai M, Shin Y, Uno S, Muto S, Kouno S, Tsurumaki H, Yatomi M, Aoki-Saito H, Hara K, Koga Y, Sunaga N, Endo Y, Motegi SI, Nakasatomi M, Sakairi T, Ikeuchi H, Hiromura K, Hisada T, Tsushima Y, Kuwana M, Maeno T.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: Mar;193 ページ: 106741-106741
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2022.106741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metal-Stimulated Interleukin-6 Production Through a Proton-Sensing Receptor, Ovarian Cancer G Protein-Coupled Receptor 1, in Human Bronchial Smooth Muscle Cells: A Response Inhibited by Dexamethasone (2021)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki Maiko、Sato Koichi、Kamio Hisashi、Kumagai Makoto、Sato Rikishi、Nyui Takafumi、Umeda Yukihiro、Waseda Yuko、Anzai Masaki、Aoki-Saito Haruka、Koga Yasuhiko、Hisada Takeshi、Tomura Hideaki、Okajima Fumikazu、Ishizuka Tamotsu
  • 雑誌名: Journal of Inflammation Research 巻: Volume 14 ページ: 7021-7034
  • DOI: 10.2147/jir.s326964
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of Resolvin E3, a Proresolving Lipid Mediator, and Its Deoxy Derivatives: Identification of 18-Deoxy-resolvin E3 as a Potent Anti-Inflammatory Agent (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Hayato、Ikeda Hiroyuki、Muromoto Ryuta、Hirashima Koki、Ishimura Kohei、Fujiwara Koichi、Aoki-Saito Haruka、Hisada Takeshi、Watanabe Mizuki、Ishihara Jun、Matsuda Tadashi、Shuto Satoshi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 85 号: 21 ページ: 14190-14200
  • DOI: 10.1021/acs.joc.0c01701
  • NAID: 120007168587
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment with Tumor Necrosis Factor-α Inhibitors, History of Allergy, and Hypercalcemia Are Risk Factors of Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome in HIV-Negative Pulmonary Tuberculosis Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hachisu Yoshimasa、Koga Yasuhiko、Kasama Shu、Kaira Kyoichi、Yatomi Masakiyo、Aoki-Saito Haruka、Tsurumaki Hiroaki、Kamide Yosuke、Sunaga Noriaki、Maeno Toshitaka、Ishizuka Tamotsu、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 号: 1 ページ: 96-96
  • DOI: 10.3390/jcm9010096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resolvin E3 attenuates allergic airway inflammation via the interleukin-23-interleukin-17A pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Aoki-Saito H, Fukuda H, Ikeda H, Koga Y, Yatomi M, Tsurumaki H, Maeno T, Saito T, Nakakura T, Mori T, Yanagawa M, Abe M, Sako Y, Dobashi K, Ishizuka T, Yamada M, Shuto S, Hisada T.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33 号: 11 ページ: 12750
  • DOI: 10.1096/fj.201900283r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of Cyclic AMP Response Element Binding Activation in the ERK1/2 and p38 MAPK Signalling Pathway in Central Nervous System, Cardiovascular System, Osteoclast Differentiation and Mucin and Cytokine Production (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga Yasuhiko、Tsurumaki Hiroaki、Aoki-Saito Haruka、Sato Makiko、Yatomi Masakiyo、Takehara Kazutaka、Hisada Takeshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 6 ページ: 1346-1346
  • DOI: 10.3390/ijms20061346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extracellular acidification-induced CXCL8 production through a proton-sensing receptor OGR1 in human airway smooth muscle cells: a response inhibited by dexamethasone. (2019)
  • 著者名/発表者名: M. Kadowaki, H. Yamada, K. Sato, H. Shigemi, Y. Umeda, M. Morikawa, Y. Waseda, M. Anzai, Y. Kamide, H. Aoki-Saito, T. Hisada, F. Okajima, T. Ishizuka
  • 雑誌名: J. Inflamm. (Lond.) 巻: 16 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12950-019-0207-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] プロトン感知性Gタンパク質共役型受容体OGR1の塩酸投与によるマウスARDSモデルにおける働き (2022)
  • 著者名/発表者名: 齋藤悠、茂木千尋、齋藤従道、鶴巻寛朗、矢冨正清、古賀康彦、佐藤真季子、山口彩、山口公一、砂長則明、前野敏孝、石塚全、岡島史和、久田剛志
  • 学会等名: 第６２回呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] マウスARDSモデルにおけるプロトン感知性Gタンパク質共役型受容体OGR1の働き (2022)
  • 著者名/発表者名: 齋藤悠、茂木千尋、齋藤従道、鶴巻寛朗、矢冨正清、古賀康彦、佐藤真季子、砂長則明、前野敏孝、石塚全、岡島史和、久田剛志
  • 学会等名: 第７１回アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ResolvinE3のアレルギー性気道炎症に対する作用機序の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 真季子, 齋藤 悠, 古賀 康彦, 矢冨 正清, 鶴巻 寛朗, 前野 敏孝, 石塚 全, 土橋 邦生, 砂長 則明, 周東 智, 山田 正信, 久田 剛志
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 樹状細胞に対する炎症収束性メディエーターResolvinE3の作用の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 真季子, 齋藤 悠, 鶴巻 寛朗, 矢冨 正清, 古賀 康彦, 砂長 則明, 前野 敏孝, 石塚 全, 柳川 正隆, 佐甲 靖志, 阿部 充宏, 土橋 邦生, 周東 智, 久田 剛志
  • 学会等名: JSA/WAO joint congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Resolvin E1 and E3 dampens asthmatic inflammation in a murine model (2020)
  • 著者名/発表者名: M. Sato, H. Aoki-Saito, H. Fukuda, Koga, M. Yatomi, H. Tsurumaki ,N.Sunaga, T.Maeno, K. Dobashi, M. Yamada, S. Shuto, T. Hisada,
  • 学会等名: European Respiratory Society 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 最近のアレルギーの知見~各科女性医師・若手医師の活躍というシンポジウムで、内科の立場から「Resolvin E3 (RvE3)のマウス気管支喘息モデルにおける効果に対する解析」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 悠
  • 学会等名: 第3回日本アレルギー学会関東地方会
  • 招待講演
• [図書] アレルギーの臨床 (2021)
  • 著者名/発表者名: 齋藤（青木） 悠、齋藤従道、久田剛志
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 北隆館/ニューサイエンス社