時計遺伝子Bmal1を標的とした関節リウマチ時間生物学療法の開拓

• 研究課題/領域番号: 18K08408
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 柱本 照 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (80346246)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2020年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: Ｂｍａｌ１ / 時計遺伝子 / 関節リウマチ / 滑膜細胞 / Bmal1

研究成果の概要

本研究では時計遺伝子Bmal1が関節リウマチ滑膜細胞において炎症性メディエーター産生、腫瘍様増殖、細胞遊走を介して関節滑膜組織におけるパンヌス形成と不可逆的な骨軟骨破壊を導く過程を検証した。その結果、Bmalは滑膜細胞におけるTNFa誘導性CCL2発現とMMP3、CCL2、IL6、IL15の発現誘導を制御し、関節リウマチ病態形成に関与することが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

リウマチ関節内の血球系細胞の相互作用や滑膜細胞からの炎症性メディエーター産生におけるBmal1遺伝子の役割は明らかではなかったが、本研究により、その一端が明らかになった。リウマチ発症によって経時的な発現が攪乱されたBmal1遺伝子を標的とした治療法が確立されれば、症状の日内変動に合わせた投薬時間の設定と薬理効果の最適化によって、感染症、肝・腎障害、血球減少症などの副次作用の回避と治療効果の最大化を達成できる可能性がある。また本研究はBmal1遺伝子や炎症性メディエーターを介したパラクライン機構の解明に留まらずリウマチ関節内環境の総合的な理解につながる可能性を有するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Chronotherapy targeting cytokine secretion attenuates collagen-induced arthritis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yaekura Arisa、Yoshida Kohsuke、Morii Kanta、Oketani Yuto、Okumura Ikumi、Kaneshiro Kenta、Shibanuma Nao、Sakai Yoshitada、Hashiramoto Akira
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 巻: 84 ページ: 106549-106549
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106549
  • NAID: 120006873062
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expressions of circadian clock genes represent disease activities of RA patients treated with biological DMARDs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro K, Yoshida K, Morii K, Oketani Y, Uchida K, Yaekura A, Okumura I, Hashimoto T, Kawasaki Y, Shibanuma N, Sakai Y, Hashiramoto A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 293-300
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1602242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interleukin-6 and tumour necrosis factor-α cooperatively promote cell cycle regulators and proliferate rheumatoid arthritis fibroblast-like synovial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro K, Sakai Y, Suzuki K, Uchida K, Tateishi K, Terashima Y, Kawasaki Y, Shibanuma N, Yoshida K, Hashiramoto A.
  • 雑誌名: Scand J Rheumatol. 巻: 48 号: 5 ページ: 353-361
  • DOI: 10.1080/03009742.2019.1602164
  • NAID: 120006778281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional Upregulation of IFN-α Alone Is Sufficient to Induce Systemic Lupus Erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiyama C, Tsumiyama K, Uchimura C, Honda E, Miyazaki Y, Sakurai K, Miura Y, Hashiramoto A, Felsher DW, Shiozawa S.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 203 号: 4 ページ: 835-843
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801617
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Methotrexate upregulates circadian transcriptional factors PAR bZIP to induce apoptosis on rheumatoid arthritis synovial fibroblasts. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yoshida K, Ueha T, Kaneshiro K, Nakai A, Hashimoto N, Uchida K, Hashimoto T, Kawasaki Y, Shibanuma N, Nakagawa N, Sakai Y, Hashiramoto A.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 20 号: 1 ページ: 55-64
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1552-9
  • NAID: 120006459803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNF-α induces expression of the circadian clock gene Bmal1 via dual calcium-dependent pathways in rheumatoid synovial cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Nakai A, Kaneshiro K, Hashimoto N, Suzuki K, Uchida K, Hashimoto T, Kawasaki Y, Tateishi K, Nakagawa N, Shibanuma N, Sakai Y, Hashiramoto A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 495 号: 2 ページ: 1675-1680
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A variant of death-receptor 3 associated with rheumatoid arthritis interferes with apoptosis-induction of T cell. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hashiramoto A, Konishi Y, Murayama K, Kawasaki H, Yoshida K, Tsumiyama K, Tanaka K, Mizuhara M, Shiotsuki T, Kitamura H, Komai K, Kimura T, Yagita H, Shiozawa K, Shiozawa S.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 号: 6 ページ: 1933-43
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.798884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IL-6はミトコンドリア内因性経路を介して関節リウマチ滑膜細胞に細胞死抵抗性をもたらす (2020)
  • 著者名/発表者名: 桶谷優斗、内田京、鈴木行人、金城健太 、森井寛太、八重倉愛里沙、
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会学術総会
• [学会発表] IL-6、TNFα刺激によるRA滑膜細胞の増殖は時計制御遺伝子Tefによって制御される (2020)
  • 著者名/発表者名: 森井寛太、桶谷優斗、金城健太、奥村郁美、八重倉愛里沙、吉田幸祐、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会学術総会
• [学会発表] JAK阻害剤Baricitinibを用いた薬物時間療法はマウス関節炎を効果的に抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 八重倉愛里沙、森井寛太、桶谷優斗、奥村郁美、金城健太、吉田幸祐 、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会学術総会
• [学会発表] TNFα誘導性CCL2は転写因子RORα/REV-ERBα、ヒストンアセチル化酵素CBP/p300を介してRA滑膜細胞の遊走に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥村郁美、吉田幸祐、金城健太、八重倉愛里沙、桶谷優斗、森井寛太、立石耕司、寺島康浩、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第64回日本リウマチ学会学術総会
• [学会発表] “Roles Of Histone Acetyltransferases CBP/p300 And Transcriptional Factor RORα/REV-ERBα Against TNFα-induced CCL2 Expression in RA-FLSs.” (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikumi Okumura, Kohsuke Yoshida, Kenta Kaneshiro, Koto Uchida, Arisa Yaekura, Yuto Oketani, Kanta Morii, Koji Tateishi, Yasuhiro Terashima, Yoshiko Kawasaki, Nao Shibanuma, Yoshitada Sakai, Akira Hashiramoto.
  • 学会等名: 米国リウマチ学会2019
  • 国際学会
• [学会発表] “Chronotherapy using Baricitinib attenuates Collagen-induced Arthritis in mice.” (2019)
  • 著者名/発表者名: Arisa Yaekura, Kanta Morii, Yuto Oketani, Ikumi Okumura, Kenta Kaneshiro, Kohsuke Yoshida, Yoshiko Kawasaki, Nao Shibanuma, Yoshitada Sakai, Akira Hashiramoto.
  • 学会等名: 米国リウマチ学会2019
  • 国際学会
• [学会発表] TNF阻害剤の基礎と臨床 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柱本照
  • 学会等名: 第84回日本インターフェロン・サイトカイン学会
  • 招待講演
• [学会発表] JAK阻害剤が拓く最新リウマチ診療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柱本照
  • 学会等名: 第40回 日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチモデルマウスにおけるJAK阻害剤を用いた時間治療の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八重倉愛里沙、奥村郁美、金城健太、内田京、森井寛太 、桶谷優斗、吉田幸祐 、川崎善子、柴沼均、酒井良忠 、柱本照。
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] IL-6は時計遺伝子を介して関節リウマチ滑膜細胞に細胞死抵抗性をもたらす (2019)
  • 著者名/発表者名: 桶谷優斗、内田京 、鈴木行人、金城健太 、森井寛太 、八重倉愛里沙、 奥村郁美、吉田幸祐 、川崎善子、立石耕司 、寺島康浩、柴沼均 、酒井良忠、柱本照。
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 生物学的製剤治療が関節リウマチ患者白血球における時計遺伝子発現を変動させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 森井寛太、桶谷優斗、金城健太、内田京、奥村郁美、八重倉愛里沙、吉田幸祐、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照。
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 滑膜細胞におけるTNFα誘導性CCL2発現増加に対するヒストンアセチル化酵素と転写因子RORα/REV-ERBαの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥村郁美、吉田幸祐、金城健太、内田京、八重倉愛里沙、桶谷優斗、森井寛太、立石耕司、寺島康浩、川崎善子、柴沼均、酒井良忠、柱本照。
  • 学会等名: 第63回日本リウマチ学会総会
• [学会発表] 時計遺伝子Bmal1は細胞周期調節因子を介して関節リウマチ滑膜細胞の増殖能を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田京、吉田幸祐、金城健太、中井綾子、鈴木行人、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会（東京）
• [学会発表] TNF-αはc-Mycを介してリウマチ滑膜細胞のp27Kip発現を変化させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 金城健太、吉田幸祐、中井綾子、鈴木行人、内田京、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会（東京）
• [学会発表] IL-6とTNFaは細胞周期調節因子を介して協調的に滑膜細胞増殖に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 金城健太、吉田幸祐、中井綾子、鈴木行人、内田京、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会（東京）
• [学会発表] IL-6は時計遺伝子を介して滑膜細胞に細胞死抵抗性をもたらす (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木行人、吉田幸祐、金城健太、中井綾子、内田京、橋本哲平、川崎善子、立石耕司、寺島康浩、中川夏子、柴沼均、酒井良忠、柱本照
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会（東京）
• [学会発表] IL-6 and TNF-a cooperate to modulate Cell Cycle of RA-FLS via Cyclin Dependent Kinase 6. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Kaneshiro, K. Yoshida, A. K. Uchida, T. Hashimoto, Y. Kawasaki, N. Tateishi, N. Terashima Y, Shibanuma, Y. Sakai, A. Hashiramoto.
  • 学会等名: 2018ACR/ARHP Annual Meeting (Chicago)
  • 国際学会