経皮抗原曝露における炎症・感作の分子機序

• 研究課題/領域番号: 18K08417
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高井 敏朗 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (70338375)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 経皮感作 / プロテアーゼアレルゲン / アレルギーマーチ / マウスモデル / 予防・治療戦略 / Th2 / Th17 / プロテアーゼ

研究成果の概要

アレルゲンとなるダニ・花粉はプロテアーゼ抗原を産生・含有する。経皮感作後のプロテアーゼ抗原吸入により気道炎症を発症する新規モデルにおいて吸入抗原のプロテアーゼ活性が発症に必要であること（機序）、シクロオキシゲナーゼ 阻害が経皮感作とその後の気道炎症惹起を促進し治療標的となり得ること（治療標的）、プロテアーゼ活性を除去した抗原の経皮投与が経気道Th2/Th17感作・気道炎症を予防できること（予防的免疫療法）、そして皮下感作モデルにおける新機機序を論文報告した。他の経路阻止や遺伝子欠損による促進・抑制の現象も見いだして解析しており、他の症状を伴うさらに新規なモデルについて構築・解析中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、ダニ・花粉などのアレルゲン原因生物が産生・含有するプロテアーゼ活性に着目し、プロテアーゼ抗原を用いた経皮感作およびその後の気道炎症（アトピーマーチ）に関するモデルを独自に開発し解析した。従来の実験モデルとは異なる機序・治療標的が示唆された。将来の経皮免疫療法における課題を見いだすと共に、その解決手段を考案した。得られた知見は、実際の皮膚アレルギーおよびアトピーマーチなどの理解を前進し応用にも関与するとともに、基礎免疫学的な理解の前進にも貢献している。

研究成果

• [雑誌論文] アレルゲンのプロテアーゼ活性と免疫応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 77 ページ: 405-410
• [雑誌論文] Inhibition of both cyclooxygenase-1 and -2 promotes epicutaneous Th2 and Th17 sensitization and allergic airway inflammation on subsequent airway exposure to protease allergen in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Suchiva, P., Takai, T., Kamijo, S., Maruyama, N., Yokomizo, T., Sugimoto, Y., Okumura, K., Ikeda, S., Ogawa, H.
  • 雑誌名: International Archives of Allergy and Immunology 巻: - 号: 9 ページ: 788-799
  • DOI: 10.1159/000514975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epicutaneous challenge with protease allergen requires its protease activity to recall TH2 and TH17/TH22 responses in mice pre-sensitized via distant skin (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara A, Yuki T, Takai T, Yokozeki K, Katagiri A, Takahashi Y, Yokozeki H, Basketter D, Sakaguchi H
  • 雑誌名: J Immunotoxicol 巻: 18 号: 1 ページ: 118-126
  • DOI: 10.1080/1547691x.2021.1968548
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 1．アレルゲンの基礎 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 70 号: 4 ページ: 255-262
  • DOI: 10.15036/arerugi.70.255
  • NAID: 130008052595
  • ISSN: 0021-4884, 1347-7935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epicutaneous vaccination with protease inhibitor-treated papain prevents papain-induced Th2-mediated airway inflammation without inducing Th17 in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunimine S, Takai T, Kamijo S, Maruyama N, Kimitsu T, Masutani Y, Yoshimura T, Suchiva P, Shimizu S, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 546 ページ: 192-199
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate IL-17A enhances IL-33-independent skin eosinophilia and IgE response on subcutaneouspapain sensitization (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Hara M, Suzuki M, Nakae S, Ogawa H, Okumura K, Takai T
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 141 号: 1 ページ: 105-113.e14
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.05.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] パパインの皮下感作におけるIL-17AによるIL-33非依存性好酸球炎症とIgE反応の増強 (2021)
  • 著者名/発表者名: 上條清嗣, 原むつ子, 鈴木麻友, 中江進, 小川秀興, 奧村康, 高井敏朗
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 75 ページ: 299-306
• [雑誌論文] Innate IL-17A enhances IL-33-independent skin eosinophilia and IgE response on subcutaneous papain sensitization (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Hara M, Suzuki M, Nakae S, Ogawa H, Okumura K, Takai T
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: in-press
  • NAID: 40022504096
  • 査読あり
• [雑誌論文] アレルゲンと自然免疫 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗, 上條清嗣
  • 雑誌名: 臨床免疫アレルギー科 巻: 73 ページ: 160-167
• [雑誌論文] Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive‐ and innate‐type responses against inhaled protease allergen and IL ‐33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Natsuko、Takai Toshiro、Kamijo Seiji、Suchiva Punyada、Ohba Mai、Takeshige Tomohito、Suzuki Mayu、Hara Mutsuko、Matsuno Kei、Harada Sonoko、Harada Norihiro、Nakae Susumu、Sudo Katsuko、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Ikeda Shigaku
  • 雑誌名: Allergy 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 2237-2240
  • DOI: 10.1111/all.13831
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アレルゲンのアジュバント作用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗
  • 雑誌名: 日本職業・環境アレルギー学会雑誌 巻: 26 ページ: 1-8
  • NAID: 40021984974
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2 病態の新しい考え方 7) ダニの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 (増刊 変わりつつあるアトピー性皮膚炎の常識-最新の知識と治療の極意-) 巻: 61 ページ: 759-764
• [雑誌論文] Cyclooxygenase inhibition in mice hightens adaptive-and innate-type responses against inhaled protease allergen and IL-33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Maruyama N, Takai T, Kamijo S, Suchiva P, Takeshige T, Suzuki M, Hara M, Matsuno K, Harada S, Narada N, Nakae S, Sudo K, Okuno T, Yokomizo T, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] ダニの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗
  • 雑誌名: 皮膚科の臨床 臨時増刊「変わりつつあるアトピー性皮膚炎の常識-最新の知識と治療の極意-」 巻: 60
• [雑誌論文] Airway inflammation after epicutaneous sensitization of mice requires protease activity of low-dose allergen inhalation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishioka I, Takai T, Maruyama N, Kamijo S, Suchiva P, Suzuki M, Kunimine S, Ochi H, Shimura S, Sudo K, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 2271-2273
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.11.035
  • 査読あり
• [学会発表] An enhancing role of innate IL-17A on IL-33-independent skin eosinophilia and IgE response in a subcutaneous papain sensitization model (2021)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kamijo, Susumu Nakae, Ko Okumura, Toshiro Takai.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] New epicutaneous sensitization model to protease antigen: itch-associated skin inflammation, a variety of Th subsets and IgE (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Yoshimura, Toshiro Takai, Seiji Kamijo,Toru Kimitsu, Yurie Masutani,Takasuke Ogawa, Ko Okumura, Hideoki Ogawa, Shigaku Ikeda
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会年次学術大会
• [学会発表] Detergent-induced skin inflammation and itch in a mast cell-independent and antihistamine-resistant manner in C57BL/6 mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yurie Masutani, Toshiro Takai, Seiji Kamijo,Toru Kimitsu, Tomoko Yoshimura, Ko Okumura, Hideoki Ogawa, Shigaku Ikeda
  • 学会等名: 第46回日本研究皮膚科学会年次学術大会
• [学会発表] プロテアーゼ抗原経皮投与による気道炎症予防：抗原修飾によるTh17誘導能消去 (2021)
  • 著者名/発表者名: 木蜜徹, 上條清嗣, 国峯真也, 舛谷友里恵, 吉村智子, 小川秀興, 池田志斈, 奧村康, 高井敏朗
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] Innate IL-17A Enhances IL-33-Independent Skin Eosinophilia and IgE Response on Subcutaneous Papain Sensitization (2021)
  • 著者名/発表者名: Seiji Kamijo, Mutsuko Hara, Mayu Suzuki, Susumu Nakae, Hideoki Ogawa, Ko Okumura, Toshiro Takai
  • 学会等名: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] アレルゲンの基礎~抗原から免疫学まで~ (2021)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗
  • 学会等名: 第７回 総合アレルギー講習会(日本アレルギー学会主催）
• [学会発表] Epicutaneous vaccination with protease allergen prevents airway inflammation induced by protease allergen inhalation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kunimine S, Takai T, Kamijo S, Maruyama N, Kimitsu T, Masutani, Y, Yoshimura T, Suchiva P, Shimizu S, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Epicutaneous vaccination with ovalbumin prevents airway IL-33-dependent antigen-specific Th2 differentiation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimitsu K, Takai T, Kunimine S, Kamijo S, Maruyama N, Masutani Y, Yoshimura T, Suchiva P, Shimizu S, Okumura, Ogawa H, Ikeda S
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Inhibition of both COX-1 and -2 promotes epicutaneous sensitization to protease allergen and subsequent airway inflammation in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Masutani Y, Suchiva P, Takai T, Kamijo S, Maruyama N, Kimitsu T, Yoshimura T, Kunimine S, Shimizu S, Yokomizo T, Sugimoto Y, Okumura K, Ikeda S, Ogawa H
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Epicutaneous sensitization to protease allergen via detergent-treated skin promotes IgE production and skin inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura T, Takai T, Ogawa T, Maruyama N, Yamanashi H, Kamijo S, Kimitsu T, Masutani Y, Okumura K, Ogawa H, Ikeda S
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive- and innate-type responses against inhaled protease allergen and IL-33 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Matsuno K, Harada N, Nakae S, Yokomizo T, Ogawa H, Ikeda S, Okumura K, Takai T
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Cyclooxygenase inhibitor promotes epicutaneous sensitization to protease allergen and subsequent airway Inflammation (2019)
  • 著者名/発表者名: Suchiva P, Takai T, Maruyama N, Kamijo S, Okumura K, Ikeda S, Ogawa H
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Epicutaneous allergen vaccination prevents protease- and IL-33-mediated airway allergen sensitization (2019)
  • 著者名/発表者名: Kunimine S, Takai T, Kamijo S, Maruyama N, Suchiva P, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive- and innate-type responses against inhaled protease allergen and IL-33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Takai T, Matsuno K, Harada N, Nakae S, Yokomizo T, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S
  • 学会等名: 日本免疫学会
• [学会発表] NSAID promotes epicutaneous sensitization to protease allergen and subsequent airway eosinophilia (2019)
  • 著者名/発表者名: Suchiva P, Takai T, Maruyama N, Kamijo S, Ikeda S, Okumura K, Ogawa H
  • 学会等名: 日本アレルギー学会
• [学会発表] アレルゲンの基礎：抗原から免疫まで (2019)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗
  • 学会等名: 総合アレルギー講習会（日本アレルギー学会主催）
  • 招待講演
• [学会発表] Allergens as adjuvants: Epicutaneous sensitization to protease allergen and subsequent airway inflammation in murine models (2019)
  • 著者名/発表者名: Takai T
  • 学会等名: Chinese Pediatric Society
  • 招待講演
• [学会発表] アレルゲンはなぜアレルゲンになるのか (2018)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗
  • 学会等名: 第49回 日本職業・環境アレルギー学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚の界面活性剤処理はテープストリッピングと異なる様式でプロテアーゼ抗原に対する経皮感作を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 高井敏朗、越智啓乃、清村咲子、丸山奈津子、西岡いずみ、上條清嗣、飯田秀雄、中江進、小川秀興、池田志斈、奧村康
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術集会
• [学会発表] Airway inflammation after epicutaneous sensitization requires protease activity of low-dose allergen inhalation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Suchiva P, Ogawa H, Ikeda S, Okumura K, Takai T
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会学術集会
• [備考]
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/research/
• [備考]
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/research/g2/
• [備考] 研究内容 アトピー疾患研究センター
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/research/
• [備考] 環境因子とアレルギー疾患（バリア・免疫。神経）
  • URL: https://research-center.juntendo.ac.jp/atopy_center/research/g2/